Studio di fase I su Pyrotinib in pazienti con tumori solidi HER2-positivi

Lo studio è aperto a tutti i maschi e femmine che soddisfano i seguenti criteri di inclusione allo screening e al basale per partecipare allo studio.

Per essere incluso per partecipare a questo studio, ogni paziente deve:

• avere ≥ 18 anni di età;
• avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0-1 (non in calo nelle ultime 2 settimane, vedere Appendice 1);
• hanno confermato l'ibridazione in-situ della fluorescenza tumorale amplificata del gene HER2 (FISH, rapporto HER2/cep17 > 2) o la sovraespressione di HER2 (IHC 3+) o hanno documentato la mutazione del gene HER2. Prima dello screening è richiesta la documentazione dello stato HER2 utilizzando test approvati dalla FDA per test HER2 specifici per carcinoma mammario e gastrico HER2;

• per la parte 1:

  1. Pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo (definito come sovraespressione o amplificazione o mutazione documentata) che hanno manifestato progressione della malattia a seguito di almeno 2 precedenti terapie anti-HER2 per malattia metastatica che contengono trastuzumab con o senza pertuzumab, precedente terapia con T-DM1 o lapatinib è obbligatorio;
  2. Pazienti con carcinoma gastrico metastatico HER2 positivo che hanno avuto progressione della malattia durante una precedente terapia con trastuzumab;
  3. altri tumori solidi HER2-positivi (definiti come sovraespressione o amplificazione o mutazione documentata) che non hanno un agente mirato approvato come standard di cura

• per la parte 2:

  1. Pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo che hanno manifestato progressione della malattia dopo almeno 2 precedenti terapie anti-HER2 per malattia metastatica che contengono trastuzumab con o senza pertuzumab, precedente terapia con T-DM1 o lapatinib;
  2. Pazienti con NSCLC con mutazione HER2 documentata la cui malattia è progredita durante la terapia precedente;
  3. I pazienti nell'estensione Parte 2 devono avere almeno una lesione misurabile come definito dai criteri modificati Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1;
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra entro i limiti istituzionali della norma (mediante scansione di acquisizione multi-gate o ecocardiografia;

• avere i valori di laboratorio di screening richiesti, inclusi i seguenti parametri:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5×109/L (1.500/mm3);
  2. Piastrine ≥ 75×109/L (75.000/mm3);
  3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (90 g/L);
  4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN);
  5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5×ULN;
  6. Creatinina sierica ≤ 1,5×ULN;
• avere un'aspettativa di vita > 12 settimane;
• per le pazienti di sesso femminile in età fertile, un risultato negativo del test di gravidanza su siero prima dell'ingresso nello studio. Una paziente di sesso femminile in età fertile è una persona biologicamente in grado di rimanere incinta. Ciò include le donne che usano contraccettivi o altri mezzi di controllo delle nascite o i cui partner sessuali sono sterili o usano contraccettivi;
• e che hanno fornito il consenso informato firmando il modulo di consenso informato.

Principali criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri elencati di seguito non saranno idonei per la partecipazione a questo studio. Un paziente non sarà idoneo per la partecipazione allo studio se:

• non è in grado o non vuole ingoiare pirotinib;
• sono trascorse < 2 settimane dall'ultima radioterapia, chemioterapia, terapia ormonale, intervento chirurgico o terapia a bersaglio molecolare (< 6 settimane se la chemioterapia includeva nitrosourea o mitomicina);
• l'osso o la pelle sono l'unica sede della malattia (solo per l'estensione della Parte 2);
• ha solo una malattia pleurica o peritoneale;
• ha ipokaliemia e ipomagnesiemia non controllate di grado ≥ 2;
• ha avuto altri tumori nei 5 anni precedenti lo screening ad eccezione del carcinoma mammario controlaterale, del carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ o del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato;
• ha metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC), come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva (i pazienti con una storia di metastasi del SNC o compressione del midollo sono ammessi se sono stati trattati definitivamente e sono stati clinicamente stabili per almeno almeno 4 settimane, e senza steroidi e anticonvulsivanti, prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio);
• ha un prolungamento dell'intervallo QTcF (> 470 ms per le femmine e > 450 ms per gli uomini), una storia nota di prolungamento dell'intervallo QTcF o Torsade de Pointes; o sta assumendo farmaci necessari per condizioni mediche esistenti e che possono causare un prolungamento dell'intervallo QT (ad es. Farmaci antiaritmici); i pazienti che usano farmaci che hanno un impatto minimo sull'intervallo QTcF nei criteri dell'Arizona-CERT possono partecipare a questo studio a discrezione dello sperimentatore in base alla sua valutazione clinica);
• ha un disturbo gastrointestinale acuto cronico o recente significativo con diarrea come sintomo principale (ad es. morbo di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado ≥ 2 di qualsiasi eziologia al basale);
• ha partecipato a qualsiasi altro studio clinico di farmaci sperimentali nelle ultime 4 settimane;
• sta ricevendo contemporaneamente altre terapie antitumorali al momento della visita di screening dello studio;
• ha un'infezione attiva (secondo il giudizio dello sperimentatore);
• ha una storia di immunodeficienza inclusa la sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana o ha altre malattie immunodeficienti acquisite o congenite;
• ha evidenza di cardiopatia non controllata, tra cui (1) insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale New York Heart Association) ≥ 2), (2) angina che richiede trattamento (3) infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi o (4) qualsiasi malattia clinicamente aritmia sopraventricolare significativa o aritmia ventricolare che richiede trattamento o intervento;
• ha allergie o una storia nota di ipersensibilità a qualsiasi componente del pirotinib;
• è una donna e potenzialmente fertile (WOCBP) che non vuole o non è in grado di utilizzare un metodo accettabile (solo metodi di barriera) per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e fino a 28 giorni dopo l'ultima dose;
• è donna e incinta (o trovata incinta allo screening) o in allattamento;
• evidenza di una malattia medica significativa o di un risultato di laboratorio anormale, che secondo il giudizio dello Sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio di partecipazione e completamento dello studio. Compresi, ma non limitati a, gravi infezioni in corso (ossia, che richiedono antibiotici o agenti antivirali per via endovenosa), disturbi convulsivi maggiori non controllati o disturbi polmonari significativi (ad es. polmonite interstiziale, ipertensione polmonare); ipertensione (> grado 3), diabete grave (iperglicemia non controllata > grado 3), grave infezione in atto o malattia della tiroide;
• ha una storia nota di malattia psichiatrica neurologica inclusa l'epilessia o la demenza che interferirebbe con la capacità del paziente di partecipare allo studio o di fornire il consenso;
• - ha avuto una precedente esposizione a qualsiasi altro agente sperimentale mirato a HER2 entro 4 settimane dalla visita di screening.
• sta attualmente assumendo un forte inibitore del CYP3A4 o farmaci concomitanti.