Estudio de fase I de pirotinib en pacientes con tumores sólidos positivos para HER2

El estudio está abierto a todos los hombres y mujeres que cumplan con los siguientes criterios de inclusión en la selección y al inicio para participar en el estudio.

Para ser incluido para participar en este estudio, cada paciente debe:

• ser ≥ 18 años de edad;
• tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0-1 (que no haya disminuido en las últimas 2 semanas, consulte el Apéndice 1);
• han confirmado hibridación in situ con fluorescencia tumoral amplificada del gen HER2 (FISH, relación HER2/cep17 > 2) o sobreexpresión de HER2 (IHC 3+) o mutación documentada del gen HER2. Se requiere documentación del estado de HER2 utilizando pruebas aprobadas por la FDA para pruebas de HER2 específicas para el cáncer gástrico y de mama HER2 antes de la selección;

• para la parte 1:

  1. Pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo (definido como sobreexpresión, amplificación o mutación documentada) que han experimentado progresión de la enfermedad después de al menos 2 terapias anti-HER2 previas para la enfermedad metastásica que contienen trastuzumab con o sin pertuzumab, terapia previa con T-DM1 o lapatinib se requiere;
  2. Pacientes con cáncer gástrico metastásico HER2 positivo que tienen progresión de la enfermedad en la terapia previa con trastuzumab;
  3. otros tumores sólidos positivos para HER2 (definidos como sobreexpresión, amplificación o mutación documentada) que no tienen un agente dirigido aprobado como tratamiento estándar

• para la parte 2:

  1. Pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que han experimentado progresión de la enfermedad después de al menos 2 terapias previas anti-HER2 para enfermedad metastásica que contienen trastuzumab con o sin pertuzumab, terapia previa con T-DM1 o lapatinib;
  2. Pacientes con NSCLC mutado en HER2 documentado cuya enfermedad progresó con la terapia previa;
  3. Los pacientes en la extensión de la Parte 2 deben tener al menos una lesión medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 modificados;
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo dentro de los límites institucionales de la normalidad (mediante exploración de adquisición multigatillada o ecocardiografía;

• tener los valores de laboratorio de detección requeridos, incluidos los siguientes parámetros:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5×109/L (1500/mm3);
  2. Plaquetas ≥ 75×109/L (75.000/mm3);
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (90 g/L);
  4. Bilirrubina total ≤ 1,5× límite superior normal (LSN);
  5. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5×LSN;
  6. Creatinina sérica ≤ 1,5×LSN;
• tener una esperanza de vida de > 12 semanas;
• para las pacientes en edad fértil, un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero antes del ingreso al estudio. Una paciente mujer en edad fértil es aquella que es biológicamente capaz de quedar embarazada. Esto incluye a las mujeres que usan anticonceptivos u otros medios de control de la natalidad o cuyas parejas sexuales son estériles o usan anticonceptivos;
• y que han dado su consentimiento informado mediante la firma del formulario de consentimiento informado.

Principales Criterios de Exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los criterios enumerados a continuación no serán elegibles para participar en este estudio. Un paciente no será elegible para participar en el estudio si:

• no puede o no quiere tragar pirotinib;
• han pasado < 2 semanas desde la última radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, cirugía o terapia dirigida a moléculas (< 6 semanas si la quimioterapia incluía nitrosoureas o mitomicina);
• el hueso o la piel es el único sitio de la enfermedad (solo para la extensión de la Parte 2);
• tiene enfermedad pleural o peritoneal solamente;
• tiene hipopotasemia e hipomagnesemia no controladas ≥ grado 2;
• ha tenido otro(s) cáncer(es) dentro de los 5 años previos a la selección con la excepción de carcinoma de mama contralateral, carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente o carcinoma de células basales o escamosas de la piel tratado adecuadamente;
• tiene metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC), según lo indican los síntomas clínicos, el edema cerebral y/o el crecimiento progresivo (los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC o compresión del cordón umbilical son permitidos si han recibido tratamiento definitivo y han permanecido clínicamente estables durante al menos menos 4 semanas, y sin esteroides ni anticonvulsivos, antes de la primera dosis del fármaco del estudio);
• tiene prolongación de QTcF (> 470 ms para mujeres y > 450 ms para hombres), antecedentes conocidos de prolongación de QTcF o Torsade de Pointes; o está tomando medicamentos que se requieren para condiciones médicas existentes y que pueden resultar en la prolongación del intervalo QT (p. ej., medicamentos antiarrítmicos); los pacientes que usan medicamentos que tienen un impacto mínimo en el intervalo QTcF en los criterios de Arizona-CERT pueden participar en este estudio a discreción del investigador en función de su evaluación clínica);
• tiene un trastorno gastrointestinal agudo crónico o reciente significativo con diarrea como síntoma principal (p. ej., enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de grado ≥ 2 de cualquier etiología al inicio del estudio);
• ha participado en cualquier otro estudio clínico de medicamentos en investigación en las últimas 4 semanas;
• está recibiendo simultáneamente otras terapias antitumorales en el momento de la visita de selección del estudio;
• tiene una infección activa (según el criterio del investigador);
• tiene antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos los seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana, o tiene otra enfermedad de inmunodeficiencia adquirida o congénita;
• tiene evidencia de enfermedad cardíaca no controlada, que incluye (1) insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York) de ≥ 2), (2) angina que requiere tratamiento (3) infarto de miocardio en los últimos 12 meses, o (4) cualquier clínicamente arritmia supraventricular significativa o arritmia ventricular que requiere tratamiento o intervención;
• tiene alergias o antecedentes conocidos de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del pirotinib;
• es mujer y en edad fértil (WOCBP) que no quiere o no puede usar un método aceptable (solo métodos de barrera) para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y hasta 28 días después de la última dosis;
• es mujer y está embarazada (o se descubrió que estaba embarazada en la evaluación) o está amamantando;
• evidencia de enfermedad médica significativa o un resultado de laboratorio anormal, que según el criterio del investigador, aumentará sustancialmente el riesgo de participación y finalización del estudio. Incluyendo, pero no limitado a, infección grave en curso (es decir, que requiere un antibiótico intravenoso o un agente antiviral), trastorno convulsivo mayor no controlado o trastorno pulmonar significativo (p. neumonitis intersticial, hipertensión pulmonar); hipertensión (> grado 3), diabetes grave (hiperglucemia no controlada > grado 3), infección grave en curso o enfermedad de la tiroides;
• tiene un historial conocido de enfermedad psiquiátrica neurológica, incluida la epilepsia o la demencia, que podría interferir con la capacidad del paciente para participar en el estudio o dar su consentimiento;
• ha tenido exposición previa a cualquier otro agente dirigido contra HER2 en investigación dentro de las 4 semanas previas a la visita de selección.
• actualmente está tomando un inhibidor potente de CYP3A4 o medicamentos concomitantes.