Fase I undersøgelse af pyrotinib hos patienter med HER2-positive solide tumorer

Undersøgelsen er åben for alle mænd og kvinder, der opfylder følgende inklusionskriterier ved screening og baseline, for at deltage i undersøgelsen.

For at blive inkluderet i denne undersøgelse skal hver patient:

• være ≥ 18 år gammel;
• har en Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på 0-1 (ikke faldende inden for de seneste 2 uger, se bilag 1);
• har bekræftet HER2-genamplificeret tumorfluorescens in-situ-hybridisering (FISH, HER2/cep17-forhold > 2) eller HER2-overekspression (IHC 3+) eller dokumenteret HER2-genmutation. Dokumentation af HER2-status ved hjælp af FDA-godkendte test(er) til HER2-test specifik for HER2 bryst- og mavekræft er påkrævet før screening;

• til del 1:

  1. Patienter med HER2-positiv (defineret som dokumenteret overekspression eller amplifikation eller mutation) metastatisk brystkræft, som har oplevet sygdomsprogression efter mindst 2 tidligere anti-HER2-behandlinger for metastatisk sygdom, der indeholder trastuzumab med eller uden pertuzumab, tidligere T-DM1- eller lapatinib-behandling er påkrævet;
  2. Patienter med HER2-positiv metastatisk gastrisk cancer, som har sygdomsprogression på tidligere trastuzumab-behandling;
  3. andre HER2-positive solide tumorer (defineret som dokumenteret overekspression eller amplifikation eller mutation), som ikke har et godkendt målrettet middel som standardbehandling

• til del 2:

  1. Patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft, som har oplevet sygdomsprogression efter mindst 2 tidligere anti-HER2-behandlinger for metastatisk sygdom, der indeholder trastuzumab med eller uden pertuzumab, tidligere T-DM1- eller lapatinib-behandling, er påkrævet;
  2. Patienter med dokumenteret HER2 muteret NSCLC, hvis sygdom udviklede sig efter tidligere behandling;
  3. Patienter i del 2 forlængelse skal have mindst én målbar læsion som defineret af modificerede responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1-kriterier;
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion inden for institutionelle grænser af normale (ved multi-gated akkvisitionsscanning eller ekkokardiografi;

• har de nødvendige screeningslaboratorieværdier, herunder følgende parametre:

  1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5×109/L (1.500/mm3);
  2. Blodplader ≥ 75×109/L (75.000/mm3);
  3. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L);
  4. Total bilirubin ≤ 1,5× øvre normalgrænse (ULN);
  5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN; til patienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5×ULN;
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN;
• har en forventet levetid på > 12 uger;
• for kvindelige patienter, der er i den fødedygtige alder, et negativt serumgraviditetstestresultat før studiestart. En kvindelig patient i den fødedygtige alder er en, der er biologisk i stand til at blive gravid. Dette omfatter kvinder, der bruger præventionsmidler eller andre præventionsmidler, eller hvis seksuelle partnere enten er sterile eller bruger præventionsmidler;
• og som har givet informeret samtykke ved at underskrive den informerede samtykkeerklæring.

Vigtigste ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af nedenstående kriterier, vil ikke være berettiget til at deltage i denne undersøgelse. En patient vil ikke være berettiget til undersøgelsesdeltagelse, hvis:

• er ude af stand eller uvillig til at sluge pyrotinib;
• har været < 2 uger siden sidste strålebehandling, kemoterapi, hormonbehandling, kirurgi eller molekyle-target-terapi (< 6 uger, hvis kemoterapi omfattede nitrosoureas eller mitomycin);
• knoglen eller huden er det eneste sygdomssted (kun til del 2 forlængelse);
• har kun pleural eller peritoneal sygdom;
• har ukontrolleret ≥ grad 2 hypokaliæmi og hypomagnesæmi;
• har haft anden(e) cancer(er) inden for 5 år forud for screening med undtagelse af kontralateralt brystcarcinom, tilstrækkeligt behandlet cervixcarcinom in situ eller tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden;
• har aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS), som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst (patienter med en historie med CNS-metastaser eller kompression af navlen er tilladt, hvis de er blevet endeligt behandlet og har været klinisk stabile i kl. mindst 4 uger og uden steroider og antikonvulsiva før første dosis af undersøgelseslægemidlet);
• har enten QTcF-forlængelse (> 470 ms for kvinder og > 450 ms for mænd), en kendt historie med QTcF-forlængelse eller Torsade de Pointes; eller er på lægemidler, der er nødvendige for eksisterende medicinske tilstande, og som kan resultere i QT-forlængelse (f.eks. antiarytmiske lægemidler); patienter, der bruger medicin, der har en minimal indvirkning på QTcF-intervallet i Arizona-CERT-kriterierne, får lov til at deltage i denne undersøgelse efter Investigators skøn baseret på hans/hendes kliniske vurdering);
• har en signifikant kronisk eller nylig akut mave-tarmlidelse med diarré som et hovedsymptom (f.eks. Crohns sygdom, malabsorption eller ≥ grad 2 diarré af enhver ætiologi ved baseline);
• har deltaget i andre kliniske forsøg med lægemiddel inden for de sidste 4 uger;
• modtager samtidig andre antitumorterapier på tidspunktet for undersøgelsens screeningsbesøg;
• har en aktiv infektion (ifølge efterforskerens vurdering);
• har en historie med immundefekt, herunder seropositiv for human immundefektvirus, eller har anden erhvervet eller medfødt immundefekt sygdom;
• har tegn på ukontrolleret hjertesygdom, inklusive (1) kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassificering) på ≥ 2), (2) behandlingskrævende angina (3) myokardieinfarkt inden for de seneste 12 måneder eller (4) klinisk signifikant supraventrikulær arytmi eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller intervention;
• har allergi eller en kendt historie med overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i pyrotinib;
• er en kvinde og i den fødedygtige alder (WOCBP), som er uvillig eller ude af stand til at bruge en acceptabel metode (kun barrieremetoder) for at undgå graviditet i hele undersøgelsesperioden og i op til 28 dage efter sidste dosis;
• er kvinde og gravid (eller viste sig at være gravid ved screening) eller ammer;
• beviser for betydelig medicinsk sygdom eller et unormalt laboratoriefund, som ifølge Investigators vurdering vil øge risikoen for deltagelse i og gennemførelse af undersøgelsen væsentligt. Inklusive, men ikke begrænset til, alvorlig igangværende infektion (dvs. kræver intravenøst ​​antibiotika eller antiviralt middel), ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse eller signifikant lungelidelse (f.eks. interstitiel pneumonitis, pulmonal hypertension); hypertension (> grad 3), svær diabetes (ukontrolleret > grad 3 hyperglykæmi), alvorlig igangværende infektion eller skjoldbruskkirtelsygdom;
• har en kendt historie med neurologisk psykiatrisk sygdom, herunder epilepsi eller demens, som ville forstyrre patientens evne til at deltage i undersøgelsen eller give samtykke;
• har tidligere været udsat for andre undersøgelses- HER2-målrettede midler inden for 4 uger efter screeningsbesøget.
• tager i øjeblikket en stærk CYP3A4-hæmmer eller samtidig medicin.