Fase I-studie van pyrotinib bij patiënten met HER2-positieve vaste tumoren

Het onderzoek staat open voor alle mannen en vrouwen die bij de screening en baseline voldoen aan de volgende inclusiecriteria om aan het onderzoek deel te nemen.

Om te worden opgenomen in deelname aan dit onderzoek, moet elke patiënt:

• ≥ 18 jaar oud zijn;
• een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group hebben van 0-1 (niet afgenomen in de afgelopen 2 weken, zie bijlage 1);
• bevestigde HER2-genversterkte tumorfluorescentie in-situ hybridisatie (FISH, HER2/cep17-ratio > 2) of HER2-overexpressie (IHC 3+) of gedocumenteerde HER2-genmutatie. Documentatie van de HER2-status met behulp van door de FDA goedgekeurde test(en) voor HER2-testen specifiek voor HER2-borst- en maagkanker is vereist voorafgaand aan de screening;

• voor deel 1:

  1. Patiënten met HER2-positieve (gedefinieerd als gedocumenteerde overexpressie of amplificatie of mutatie) gemetastaseerde borstkanker die ziekteprogressie hebben ervaren na ten minste 2 eerdere anti-HER2-therapieën voor gemetastaseerde ziekte die trastuzumab met of zonder pertuzumab, eerdere T-DM1- of lapatinib-therapie bevatten Is benodigd;
  2. Patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde maagkanker die progressie van de ziekte vertonen na eerdere behandeling met trastuzumab;
  3. andere HER2-positieve solide tumoren (gedefinieerd als gedocumenteerde overexpressie of amplificatie of mutatie) die geen goedgekeurd gericht middel hebben als standaardzorg

• voor deel 2:

  1. Patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker die ziekteprogressie hebben ervaren na ten minste 2 eerdere anti-HER2-therapieën voor gemetastaseerde ziekte die trastuzumab met of zonder pertuzumab bevatten, eerdere T-DM1- of lapatinib-therapie is vereist;
  2. Patiënten met gedocumenteerde HER2-gemuteerde NSCLC bij wie de ziekte voortschreed na eerdere therapie;
  3. Patiënten in deel 2-extensie moeten ten minste één meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door de gemodificeerde Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-criteria;
• Linkerventrikelejectiefractie binnen institutionele grenzen van normaal (door multi-gated acquisitiescan of echocardiografie;

• beschikken over de vereiste screeningslaboratoriumwaarden inclusief de volgende parameters:

  1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5×109/l (1.500/mm3);
  2. Bloedplaatjes ≥ 75×109/l (75.000/mm3);
  3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (90 g/l);
  4. Totaal bilirubine ≤ 1,5× bovengrens van normaal (ULN);
  5. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN; voor patiënten met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤ 5×ULN;
  6. Serumcreatinine ≤ 1,5×ULN;
• een levensverwachting hebben van > 12 weken;
• voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, een negatief serumzwangerschapstestresultaat vóór deelname aan het onderzoek. Een vrouwelijke patiënt in de vruchtbare leeftijd is iemand die biologisch in staat is om zwanger te worden. Dit geldt ook voor vrouwen die voorbehoedsmiddelen of andere vormen van anticonceptie gebruiken of van wie de seksuele partners onvruchtbaar zijn of voorbehoedsmiddelen gebruiken;
• en die geïnformeerde toestemming hebben gegeven door het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de onderstaande criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek. Een patiënt komt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als:

• pyrotinib niet kan of wil slikken;
• is minder dan 2 weken geleden sinds de laatste radiotherapie, chemotherapie, hormoontherapie, operatie of molecuul-targettherapie (< 6 weken als de chemotherapie nitrosourea of ​​mitomycine omvatte);
• het bot of de huid is de enige plaats van ziekte (alleen voor deel 2-uitbreiding);
• heeft pleurale of peritoneale ziekte;
• heeft ongecontroleerde ≥ graad 2 hypokaliëmie en hypomagnesiëmie;
• in de 5 jaar voorafgaand aan de screening andere kanker(s) heeft gehad met uitzondering van contralateraal mammacarcinoom, adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ of adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid;
• actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) heeft, zoals blijkt uit klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei (patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen of compressie van de navelstreng zijn toegestaan ​​als ze definitief zijn behandeld en klinisch stabiel zijn geweest gedurende ten minste minstens 4 weken, en zonder steroïden en anticonvulsiva, vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel);
• QTcF-verlenging heeft (> 470 ms voor vrouwen en > 450 ms voor mannen), een bekende geschiedenis van QTcF-verlenging of Torsade de Pointes heeft; of medicijnen gebruikt die nodig zijn voor bestaande medische aandoeningen en die kunnen leiden tot QT-verlenging (bijv. antiaritmica); patiënten die medicijnen gebruiken die een minimale invloed hebben op het QTcF-interval volgens de Arizona-CERT-criteria mogen deelnemen aan dit onderzoek naar goeddunken van de onderzoeker op basis van zijn/haar klinische beoordeling);
• een significante chronische of recente acute gastro-intestinale aandoening heeft met diarree als een belangrijk symptoom (bijv. ziekte van Crohn, malabsorptie of ≥ graad 2 diarree van welke etiologie dan ook bij baseline);
• in de afgelopen 4 weken heeft deelgenomen aan andere klinische onderzoeken naar geneesmiddelen;
• gelijktijdig andere antitumortherapieën krijgt op het moment van het onderzoeksbezoek aan de studie;
• een actieve infectie heeft (volgens het oordeel van de onderzoeker);
• een voorgeschiedenis heeft van immunodeficiëntie, waaronder seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus, of een andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekte heeft;
• heeft bewijs van ongecontroleerde hartziekte, waaronder (1) congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart Association) van ≥ 2), (2) angina pectoris waarvoor behandeling nodig is (3) myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden, of (4) een klinisch significante supraventriculaire aritmie of ventriculaire aritmie die behandeling of interventie vereist;
• allergieën heeft of een bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de componenten van pyrotinib;
• vrouw is en zwanger kan worden (WOCBP) die niet bereid of niet in staat is een aanvaardbare methode te gebruiken (alleen barrièremethoden) om zwangerschap te voorkomen gedurende de gehele onderzoeksperiode en tot 28 dagen na de laatste dosis;
• vrouw is en zwanger is (of zwanger is gebleken bij screening) of borstvoeding geeft;
• bewijs van een significante medische ziekte of een abnormale laboratoriumbevinding, die volgens het oordeel van de onderzoeker het risico van deelname aan en voltooiing van het onderzoek aanzienlijk zal verhogen. Inclusief, maar niet beperkt tot, ernstige aanhoudende infectie (d.w.z. waarvoor intraveneus antibioticum of antiviraal middel nodig is), ongecontroleerde ernstige convulsies of significante longaandoening (bijv. interstitiële pneumonitis, pulmonale hypertensie); hypertensie (> graad 3), ernstige diabetes (ongecontroleerde > graad 3 hyperglykemie), ernstige aanhoudende infectie of schildklierziekte;
• een bekende voorgeschiedenis heeft van neurologische psychiatrische aandoeningen, waaronder epilepsie of dementie, die het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen of om toestemming te geven, zou belemmeren;
• binnen 4 weken na het screeningsbezoek eerder is blootgesteld aan andere op HER2 gerichte agentia in onderzoek.
• gebruikt momenteel sterke CYP3A4-remmers of gelijktijdige medicijnen.