Badanie fazy I pirotynibu u pacjentów z guzami litymi HER2-dodatnimi

Badanie jest otwarte dla wszystkich mężczyzn i kobiet, którzy spełniają następujące kryteria włączenia podczas badania przesiewowego i na początku badania.

Aby zostać włączonym do tego badania, każdy pacjent musi:

• mieć ukończone 18 lat;
• mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 (nie spadający w ciągu ostatnich 2 tygodni, patrz Załącznik 1);
• mają potwierdzoną fluorescencyjną hybrydyzację in situ z amplifikacją genu HER2 (FISH, stosunek HER2/cep17 > 2) lub nadekspresję HER2 (IHC 3+) lub udokumentowaną mutację genu HER2. Przed badaniem przesiewowym wymagane jest udokumentowanie statusu HER2 za pomocą zatwierdzonego przez FDA testu (testów) do badania HER2 swoistego dla raka piersi i żołądka z HER2;

• dla części 1:

  1. Pacjenci z HER2-dodatnim (zdefiniowanym jako udokumentowana nadekspresja, amplifikacja lub mutacja) rakiem piersi z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby po co najmniej 2 wcześniejszych terapiach anty-HER2 choroby przerzutowej zawierających trastuzumab z pertuzumabem lub bez, wcześniejszą terapię T-DM1 lub lapatynibem jest wymagane;
  2. Pacjenci z HER2-dodatnim rakiem żołądka z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby podczas wcześniejszej terapii trastuzumabem;
  3. inne HER2-dodatnie guzy lite (zdefiniowane jako udokumentowana nadekspresja, amplifikacja lub mutacja), które nie mają zatwierdzonego leku celowanego jako standardowego leczenia

• dla części 2:

  1. Pacjenci z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby po co najmniej 2 wcześniejszych terapiach anty-HER2 choroby przerzutowej, zawierających trastuzumab z pertuzumabem lub bez, uprzednie leczenie T-DM1 lub lapatynibem jest wymagane;
  2. Pacjenci z udokumentowanym NSCLC z mutacją HER2, u których choroba postępuje podczas wcześniejszej terapii;
  3. Pacjenci w rozszerzeniu Części 2 muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zdefiniowaną według zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1;
• Frakcja wyrzutowa lewej komory mieści się w normie obowiązującej w danej placówce (na podstawie wielobramkowej akwizycji lub echokardiografii;

• posiadać wymagane przesiewowe wartości laboratoryjne obejmujące następujące parametry:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5×109/l (1500/mm3);
  2. płytki krwi ≥ 75×109/l (75 000/mm3);
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (90 g/l);
  4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN);
  5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN; u chorych z przerzutami do wątroby AlAT i AspAT ≤ 5×GGN;
  6. kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN;
• mają oczekiwaną długość życia > 12 tygodni;
• w przypadku pacjentek w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed włączeniem do badania. Pacjentka w wieku rozrodczym to taka, która jest biologicznie zdolna do zajścia w ciążę. Obejmuje to kobiety stosujące środki antykoncepcyjne lub inne środki kontroli urodzeń lub których partnerzy seksualni są bezpłodni lub stosują środki antykoncepcyjne;
• i którzy wyrazili świadomą zgodę, podpisując formularz świadomej zgody.

Główne kryteria wykluczenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie będą kwalifikować się do udziału w tym badaniu. Pacjent nie zostanie zakwalifikowany do udziału w badaniu, jeśli:

• nie może lub nie chce połknąć pirotynibu;
• minęło < 2 tygodni od ostatniej radioterapii, chemioterapii, terapii hormonalnej, zabiegu chirurgicznego lub terapii celowanej cząsteczkami (< 6 tygodni, jeśli chemioterapia zawierała nitrozomoczniki lub mitomycynę);
• kość lub skóra jest jedynym miejscem choroby (tylko dla części 2 rozszerzenia);
• ma chorobę opłucnej lub tylko otrzewnej;
• ma niekontrolowaną hipokaliemię i hipomagnezemię stopnia ≥ 2;
• miał inny nowotwór w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem raka drugiej piersi, odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ lub odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry;
• ma aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i/lub postępujący wzrost (pacjenci z przerzutami do OUN lub uciskiem rdzenia kręgowego w wywiadzie są dopuszczani, jeśli byli ostatecznie leczeni i byli stabilni klinicznie przez przynajmniej co najmniej 4 tygodnie oraz odstawienie sterydów i leków przeciwdrgawkowych przed podaniem pierwszej dawki badanego leku);
• ma wydłużenie odstępu QTcF (> 470 ms u kobiet i > 450 ms u mężczyzn), znane wydłużenie odstępu QTcF w wywiadzie lub Torsade de Pointes; lub jest na lekach, które są wymagane w przypadku istniejących schorzeń i które mogą powodować wydłużenie odstępu QT (np. leki antyarytmiczne); pacjenci, którzy stosują leki, które mają minimalny wpływ na odstęp QTcF w kryteriach Arizona-CERT, mogą uczestniczyć w tym badaniu według uznania badacza na podstawie jego/jej oceny klinicznej);
• ma istotne przewlekłe lub niedawno przebyte ostre zaburzenie żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania lub biegunka ≥ 2. stopnia o dowolnej etiologii na początku badania);
• w ciągu ostatnich 4 tygodni brał udział w jakichkolwiek innych badaniach klinicznych leków eksperymentalnych;
• otrzymuje jednocześnie inne terapie przeciwnowotworowe w czasie wizyty przesiewowej w ramach badania;
• ma aktywną infekcję (zgodnie z oceną Badacza);
• ma historię niedoboru odporności, w tym seropozytywność w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności, lub ma inną nabytą lub wrodzoną chorobę niedoboru odporności;
• ma dowody na niekontrolowaną chorobę serca, w tym (1) zastoinową niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa New York Heart Association) ≥ 2), (2) dusznicę bolesną wymagającą leczenia, (3) zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub (4) jakiekolwiek klinicznie znaczna arytmia nadkomorowa lub arytmia komorowa wymagająca leczenia lub interwencji;
• ma alergie lub znaną historię nadwrażliwości na którykolwiek składnik pirotynibu;
• jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP), która nie chce lub nie może zastosować dopuszczalnej metody (wyłącznie metod barierowych) w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i do 28 dni po ostatniej dawce;
• jest kobietą i jest w ciąży (lub została wykryta podczas badania przesiewowego) lub karmi piersią;
• dowód poważnej choroby lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które w ocenie Badacza znacznie zwiększą ryzyko udziału w badaniu i jego ukończenia. W tym, ale nie wyłącznie, poważne trwające zakażenie (tj. wymagające dożylnego podania antybiotyku lub środka przeciwwirusowego), niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub poważne zaburzenie płucne (np. śródmiąższowe zapalenie płuc, nadciśnienie płucne); nadciśnienie tętnicze (> stopnia 3), ciężka cukrzyca (niekontrolowana hiperglikemia > stopnia 3), ciężka trwająca infekcja lub choroba tarczycy;
• ma znaną historię chorób neurologicznych i psychiatrycznych, w tym padaczki lub demencji, które mogłyby zakłócać zdolność pacjenta do udziału w badaniu lub wyrażenia zgody;
• miał wcześniej kontakt z innymi badanymi czynnikami ukierunkowanymi na HER2 w ciągu 4 tygodni od wizyty przesiewowej.
• aktualnie przyjmuje silny inhibitor CYP3A4 lub leki towarzyszące.