Fas I-studie av pyrotinib hos patienter med HER2-positiva solida tumörer

Studien är öppen för alla män och kvinnor som uppfyller följande inklusionskriterier vid screening och baslinje för att delta i studien.

För att delta i denna studie måste varje patient:

• vara ≥ 18 år gammal;
• har en Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0-1 (inte minskat inom de senaste 2 veckorna, se bilaga 1);
• har bekräftat HER2-genförstärkt tumörfluorescens in situ-hybridisering (FISH, HER2/cep17-förhållande > 2) eller HER2-överuttryck (IHC 3+) eller dokumenterad HER2-genmutation. Dokumentation av HER2-status med FDA-godkända test(er) för HER2-testning specifika för HER2 bröst- och magcancer krävs före screening;

• för del 1:

  1. Patienter med HER2-positiv (definierad som dokumenterat överuttryck eller amplifiering eller mutation) metastaserad bröstcancer som har upplevt sjukdomsprogression efter minst 2 tidigare anti-HER2-terapier för metastaserande sjukdom som innehåller trastuzumab med eller utan pertuzumab, tidigare T-DM1- eller lapatinibbehandling krävs;
  2. Patienter med HER2-positiv metastaserande magcancer som har sjukdomsprogression på tidigare trastuzumab-behandling;
  3. andra HER2-positiva solida tumörer (definierade som dokumenterat överuttryck eller amplifiering eller mutation) som inte har något godkänt målinriktat medel som standardvård

• för del 2:

  1. Patienter med HER2-positiv metastaserad bröstcancer som har upplevt sjukdomsprogression efter minst 2 tidigare anti-HER2-terapier för metastaserande sjukdom som innehåller trastuzumab med eller utan pertuzumab, tidigare T-DM1- eller lapatinibbehandling krävs;
  2. Patienter med dokumenterad HER2-muterad NSCLC vars sjukdom fortskridit efter tidigare behandling;
  3. Patienter i del 2-förlängning måste ha minst en mätbar lesion enligt definitionen av modifierade Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier;
• Vänsterkammars ejektionsfraktion inom institutionella gränser för normala (genom multi-gated acquisition scan eller ekokardiografi;

• har de erforderliga screeninglaboratorievärdena inklusive följande parametrar:

  1. Absolut neutrofilantal ≥ 1,5×109/L (1 500/mm3);
  2. Trombocyter ≥ 75×109/L (75 000/mm3);
  3. Hemoglobin > 9,0 g/dL (90 g/L);
  4. Totalt bilirubin ≤ 1,5× övre normalgräns (ULN);
  5. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5×ULN; för patienter med levermetastaser, ALAT och ASAT ≤ 5×ULN;
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN;
• har en förväntad livslängd på > 12 veckor;
• för kvinnliga patienter som är i fertil ålder, ett negativt serumgraviditetstestresultat innan studiestart. En kvinnlig patient i fertil ålder är en som är biologiskt kapabel att bli gravid. Detta inkluderar kvinnor som använder preventivmedel eller andra preventivmedel eller vars sexpartners antingen är sterila eller använder preventivmedel;
• och som har lämnat informerat samtycke genom att underteckna formuläret för informerat samtycke.

Huvudsakliga uteslutningskriterier:

Patienter som uppfyller något av kriterierna nedan kommer inte att vara berättigade till deltagande i denna studie. En patient kommer inte att vara berättigad till studiedeltagande om:

• är oförmögen eller ovillig att svälja pyrotinib;
• har gått < 2 veckor sedan den senaste strålbehandlingen, kemoterapin, hormonbehandlingen, kirurgi eller molekylärt målterapi (< 6 veckor om kemoterapi inkluderade nitrosoureas eller mitomycin);
• benet eller huden är det enda stället för sjukdomen (endast för förlängning av del 2);
• har enbart pleural eller peritoneal sjukdom;
• har okontrollerad ≥ grad 2 hypokalemi och hypomagnesemi;
• har haft annan(a) cancer(er) inom 5 år före screening med undantag av kontralateralt bröstkarcinom, adekvat behandlat cervixcarcinom in situ eller adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden;
• har aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS), vilket indikeras av kliniska symtom, cerebralt ödem och/eller progressiv tillväxt (patienter med anamnes på CNS-metastaser eller kompression av navelsträngen är tillåtna om de har blivit definitivt behandlade och har varit kliniskt stabila i kl. minst 4 veckor, och utan steroider och antikonvulsiva medel, före den första dosen av studieläkemedlet);
• har antingen QTcF-förlängning (> 470 ms för kvinnor och > 450 ms för män), en känd historia av QTcF-förlängning eller Torsade de Pointes; eller är på läkemedel som krävs för befintliga medicinska tillstånd och som kan resultera i QT-förlängning (t.ex. antiarytmika); patienter som använder mediciner som har en minimal inverkan på QTcF-intervallet i Arizona-CERT-kriterierna tillåts delta i denna studie efter utredarens gottfinnande baserat på hans/hennes kliniska bedömning);
• har en signifikant kronisk eller nyligen akut gastrointestinal störning med diarré som huvudsymtom (t.ex. Crohns sjukdom, malabsorption eller ≥ grad 2 diarré av någon etiologi vid baslinjen);
• har deltagit i andra kliniska läkemedelsstudier inom de senaste 4 veckorna;
• får samtidigt andra antitumörterapier vid tidpunkten för studiescreeningbesöket;
• har en aktiv infektion (enligt utredarens bedömning);
• har en historia av immunbrist inklusive seropositiv för humant immunbristvirus, eller har annan förvärvad eller medfödd immunbristsjukdom;
• har tecken på okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive (1) kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering) på ≥ 2), (2) behandlingskrävande angina (3) hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna, eller (4) någon klinisk signifikant supraventrikulär arytmi eller ventrikulär arytmi som kräver behandling eller intervention;
• har allergier eller en känd historia av överkänslighet mot någon av komponenterna i pyrotinib;
• är kvinna och i fertil ålder (WOCBP) som är ovillig eller oförmögen att använda en acceptabel metod (endast barriärmetoder) för att undvika graviditet under hela studieperioden och i upp till 28 dagar efter sista dosen;
• är kvinna och gravid (eller befunnits vara gravid vid screening) eller ammar;
• bevis på betydande medicinsk sjukdom eller ett onormalt laboratoriefynd, vilket enligt utredarens bedömning kommer att avsevärt öka risken för deltagande i och slutförande av studien. Inklusive, men inte begränsat till, allvarlig pågående infektion (dvs. kräver intravenös antibiotika eller antiviralt medel), okontrollerad allvarlig krampsjukdom eller signifikant lungsjukdom (t.ex. interstitiell pneumonit, pulmonell hypertoni); hypertoni (> grad 3), svår diabetes (okontrollerad > grad 3 hyperglykemi), allvarlig pågående infektion eller sköldkörtelsjukdom;
• har en känd historia av neurologisk psykiatrisk sjukdom inklusive epilepsi eller demens som skulle störa patientens förmåga att delta i studien eller ge samtycke;
• har tidigare haft exponering för andra prövningsläkemedel som riktar sig till HER2 inom 4 veckor efter screeningbesöket.
• tar för närvarande starka CYP3A4-hämmare eller samtidigt mediciner.