Phase-I-Studie zu Pyrotinib bei Patienten mit HER2-positiven soliden Tumoren

Die Studie steht allen Männern und Frauen offen, die die folgenden Einschlusskriterien beim Screening und bei Studienbeginn erfüllen, um an der Studie teilzunehmen.

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss jeder Patient:

• ≥ 18 Jahre alt sein;
• einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0-1 haben (in den letzten 2 Wochen nicht zurückgegangen, siehe Anhang 1);
• eine bestätigte HER2-Genamplifizierte Tumorfluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH, HER2/cep17-Verhältnis > 2) oder HER2-Überexpression (IHC 3+) oder dokumentierte HER2-Genmutation haben. Die Dokumentation des HER2-Status mit von der FDA zugelassenen Tests für HER2-Tests, die spezifisch für HER2-Brust- und Magenkrebs sind, ist vor dem Screening erforderlich;

• für Teil 1:

  1. Patientinnen mit HER2-positivem (definiert als dokumentierte Überexpression oder Amplifikation oder Mutation) metastasiertem Brustkrebs, bei denen es nach mindestens 2 vorangegangenen Anti-HER2-Therapien für metastasierende Erkrankungen, die Trastuzumab mit oder ohne Pertuzumab, vorangegangener T-DM1- oder Lapatinib-Therapie enthielten, zu einer Krankheitsprogression gekommen ist erforderlich;
  2. Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Magenkrebs, bei denen eine Krankheitsprogression unter vorheriger Trastuzumab-Therapie aufgetreten ist;
  3. andere HER2-positive solide Tumore (definiert als dokumentierte Überexpression oder Amplifikation oder Mutation), die keinen zugelassenen zielgerichteten Wirkstoff als Behandlungsstandard haben

• für Teil 2:

  1. Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs, bei denen es nach mindestens 2 vorangegangenen Anti-HER2-Therapien für metastasierende Erkrankungen, die Trastuzumab mit oder ohne Pertuzumab enthalten, zu einer Krankheitsprogression gekommen ist, eine vorherige T-DM1- oder Lapatinib-Therapie ist erforderlich;
  2. Patienten mit dokumentiertem NSCLC mit HER2-Mutation, deren Krankheit unter vorheriger Therapie fortschritt;
  3. Patienten in der Teil-2-Verlängerung müssen mindestens eine messbare Läsion gemäß den Kriterien der Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 aufweisen;
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalen (durch Multi-Gating-Akquisitionsscan oder Echokardiographie;

• über die erforderlichen Screening-Laborwerte einschließlich der folgenden Parameter verfügen:

  1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l (1.500/mm3);
  2. Blutplättchen ≥ 75 × 109/l (75.000/mm3);
  3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/l);
  4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  5. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5×ULN;
  6. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN;
• eine Lebenserwartung von > 12 Wochen haben;
• für Patientinnen im gebärfähigen Alter ein negatives Ergebnis des Serum-Schwangerschaftstests vor Studieneintritt. Eine Patientin im gebärfähigen Alter ist eine Patientin, die biologisch in der Lage ist, schwanger zu werden. Dazu gehören Frauen, die Verhütungsmittel oder andere Mittel zur Empfängnisverhütung anwenden oder deren Sexualpartner entweder unfruchtbar sind oder Verhütungsmittel verwenden;
• und die ihre Einverständniserklärung durch Unterzeichnung des Einverständniserklärungsformulars abgegeben haben.

Hauptausschlusskriterien:

Patienten, die eines der unten aufgeführten Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen. Ein Patient kommt nicht für die Studienteilnahme in Frage, wenn:

• nicht in der Lage oder nicht bereit ist, Pyrotinib zu schlucken;
• < 2 Wochen seit der letzten Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormontherapie, Operation oder Molekül-Target-Therapie vergangen sind (< 6 Wochen, wenn die Chemotherapie Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin umfasste);
• der Knochen oder die Haut ist der einzige Krankheitsort (nur für die Erweiterung von Teil 2);
• hat nur eine Pleura- oder Peritonealerkrankung;
• unkontrollierte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie ≥ Grad 2 hat;
• hat innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening andere Krebsarten gehabt, mit Ausnahme von kontralateralem Brustkarzinom, adäquat behandeltem Zervixkarzinom in situ oder adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut;
• hat aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), wie durch klinische Symptome, Hirnödeme und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt (Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression sind zulässig, wenn sie endgültig behandelt wurden und klinisch stabil seit mindestens 4 Wochen und ohne Steroide und Antikonvulsiva vor der ersten Dosis des Studienmedikaments);
• hat entweder eine QTcF-Verlängerung (> 470 ms bei Frauen und > 450 ms bei Männern), eine bekannte Vorgeschichte von QTcF-Verlängerung oder Torsade de Pointes; oder Medikamente einnehmen, die für bestehende Erkrankungen erforderlich sind und die zu einer QT-Verlängerung führen können (z. B. Antiarrhythmika); Patienten, die Medikamente einnehmen, die einen minimalen Einfluss auf das QTcF-Intervall gemäß den Arizona-CERT-Kriterien haben, dürfen nach Ermessen des Prüfarztes auf der Grundlage seiner/ihrer klinischen Beurteilung an dieser Studie teilnehmen;
• hat eine signifikante chronische oder kürzlich aufgetretene akute gastrointestinale Störung mit Durchfall als Hauptsymptom (z. B. Morbus Crohn, Malabsorption oder Durchfall ≥ Grad 2 jeglicher Ätiologie zu Studienbeginn);
• hat innerhalb der letzten 4 Wochen an anderen klinischen Prüfpräparatstudien teilgenommen;
• erhält zum Zeitpunkt des Studien-Screening-Besuchs gleichzeitig andere Anti-Tumor-Therapien;
• hat eine aktive Infektion (nach Einschätzung des Ermittlers);
• hat eine Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich seropositiv für das humane Immunschwächevirus, oder hat eine andere erworbene oder angeborene Immunschwächekrankheit;
• hat Anzeichen einer unkontrollierten Herzerkrankung, einschließlich (1) dekompensierter Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation der New York Heart Association) von ≥ 2), (2) behandlungsbedürftiger Angina pectoris, (3) Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate oder (4) klinisch signifikante supraventrikuläre Arrhythmie oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung oder Intervention erfordert;
• hat Allergien oder eine bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen irgendwelche Bestandteile von Pyrotinib;
• weiblich und im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist, die nicht bereit oder nicht in der Lage ist, eine akzeptable Methode (nur Barrieremethoden) anzuwenden, um eine Schwangerschaft während des gesamten Studienzeitraums und bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis zu vermeiden;
• weiblich und schwanger ist (oder beim Screening als schwanger befunden wurde) oder stillt;
• Hinweise auf eine signifikante medizinische Erkrankung oder einen anormalen Laborbefund, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko der Teilnahme an und des Abschlusses der Studie erheblich erhöhen. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf, schwere anhaltende Infektion (d. h. intravenöses Antibiotikum oder antivirales Mittel erforderlich), unkontrollierte schwere Anfallsleiden oder signifikante Lungenerkrankungen (z. interstitielle Pneumonitis, pulmonale Hypertonie); Bluthochdruck (> Grad 3), schwerer Diabetes (unkontrollierte Hyperglykämie > Grad 3), schwere anhaltende Infektion oder Schilddrüsenerkrankung;
• hat eine bekannte Vorgeschichte einer neurologischen psychiatrischen Erkrankung, einschließlich Epilepsie oder Demenz, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, an der Studie teilzunehmen oder seine Einwilligung zu erteilen;
• hat innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch zuvor Kontakt mit anderen Prüfmitteln gehabt, die auf HER2 abzielen.
• nimmt derzeit starke CYP3A4-Hemmer oder begleitende Medikamente ein.