Фаза I исследования пиротиниба у пациентов с HER2-положительными солидными опухолями

Исследование открыто для всех мужчин и женщин, которые соответствуют следующим критериям включения при скрининге и на исходном уровне для участия в исследовании.

Чтобы быть включенным в исследование, каждый пациент должен:

• быть старше 18 лет;
• иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0-1 (не снижаться в течение последних 2 недель, см. Приложение 1);
• подтвердили амплификацию гена HER2, флуоресцентную гибридизацию опухоли in situ (FISH, соотношение HER2/cep17 > 2) или сверхэкспрессию HER2 (IHC 3+) или задокументировали мутацию гена HER2. Перед скринингом требуется документирование статуса HER2 с использованием одобренных FDA тестов для тестирования HER2, специфичных для рака молочной железы и желудка HER2;

• для части 1:

  1. Пациенты с HER2-положительным (определяемым как подтвержденная гиперэкспрессия, амплификация или мутация) метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после по крайней мере 2 предшествующих анти-HER2 терапий метастатического заболевания, которые включали трастузумаб с пертузумабом или без него, предшествующую терапию T-DM1 или лапатинибом требуется;
  2. Пациенты с HER2-положительным метастатическим раком желудка, у которых наблюдается прогрессирование заболевания на предшествующей терапии трастузумабом;
  3. другие HER2-положительные солидные опухоли (определяемые как документально подтвержденная избыточная экспрессия, амплификация или мутация), которые не имеют утвержденного таргетного агента в качестве стандарта лечения

• для части 2:

  1. Пациенты с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после по крайней мере 2 предшествующих анти-HER2 терапий по поводу метастатического заболевания, которые содержат трастузумаб с пертузумабом или без него, предшествующая терапия T-DM1 или лапатинибом;
  2. Пациенты с документально подтвержденным НМРЛ с мутацией HER2, у которых заболевание прогрессировало на предшествующей терапии;
  3. Пациенты, участвующие в расширении части 2, должны иметь как минимум одно измеримое поражение в соответствии с модифицированными критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1;
• Фракция выброса левого желудочка в пределах установленной нормы (по данным многоканального сканирования или эхокардиографии;

• иметь необходимые скрининговые лабораторные показатели, включая следующие параметры:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5×109/л (1500/мм3);
  2. Тромбоциты ≥ 75×109/л (75 000/мм3);
  3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (90 г/л);
  4. Общий билирубин ≤ 1,5× верхняя граница нормы (ВГН);
  5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН; у пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ ≤ 5×ВГН;
  6. креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН;
• ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель;
• для пациентов женского пола, способных к деторождению, отрицательный результат сывороточного теста на беременность до включения в исследование. Пациентка детородного возраста – это женщина, которая биологически способна забеременеть. Сюда входят женщины, которые используют противозачаточные средства или другие средства контроля над рождаемостью или чьи половые партнеры либо бесплодны, либо используют противозачаточные средства;
• и которые дали информированное согласие, подписав форму информированного согласия.

Основные критерии исключения:

Пациенты, соответствующие любому из критериев, перечисленных ниже, не будут допущены к участию в этом исследовании. Пациент не будет допущен к участию в исследовании, если:

• не может или не хочет глотать пиротиниб;
• прошло < 2 недель с момента последней лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии, операции или молекулярно-таргетной терапии (< 6 недель, если химиотерапия включала нитромочевину или митомицин);
• кость или кожа являются единственным местом поражения (только для расширения части 2);
• имеет только плевральное или перитонеальное заболевание;
• имеет неконтролируемую гипокалиемию ≥ 2 степени и гипомагниемию;
• имели другие виды рака в течение 5 лет до скрининга, за исключением контралатеральной карциномы молочной железы, адекватно леченной карциномы шейки матки in situ или адекватно леченной базально- или плоскоклеточной карциномы кожи;
• имеет активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), о чем свидетельствуют клинические симптомы, отек головного мозга и/или прогрессирующий рост (пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе или компрессией спинного мозга допускаются, если они прошли окончательное лечение и были клинически стабильны в течение не менее 4 недель и без стероидов и противосудорожных препаратов до первой дозы исследуемого препарата);
• имеет удлинение QTcF (> 470 мс для женщин и > 450 мс для мужчин), известное удлинение QTcF в анамнезе или пируэтную желудочковую тахикардию; или принимает препараты, которые необходимы для существующих заболеваний и могут привести к удлинению интервала QT (например, антиаритмические препараты); пациенты, принимающие лекарства, оказывающие минимальное влияние на интервал QTcF в соответствии с критериями Arizona-CERT, могут участвовать в этом исследовании по усмотрению исследователя на основании его/ее клинической оценки);
• имеет значительное хроническое или недавнее острое желудочно-кишечное расстройство с диареей в качестве основного симптома (например, болезнь Крона, мальабсорбция или диарея ≥ 2 степени любой этиологии на исходном уровне);
• участвовал в каких-либо других клинических исследованиях исследуемых препаратов в течение последних 4 недель;
• одновременно получает другие противоопухолевые препараты во время скринингового визита в рамках исследования;
• имеет активную инфекцию (по решению следователя);
• имеет в анамнезе иммунодефицит, в том числе серопозитивный на вирус иммунодефицита человека, или имеет другое приобретенное или врожденное иммунодефицитное заболевание;
• имеет признаки неконтролируемого заболевания сердца, включая (1) застойную сердечную недостаточность (по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) ≥ 2), (2) стенокардию, требующую лечения, (3) инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев или (4) любое клиническое выраженная наджелудочковая аритмия или желудочковая аритмия, требующая лечения или вмешательства;
• имеет аллергию или известную историю гиперчувствительности к любым компонентам пиротиниба;
• женщина детородного возраста (WOCBP), которая не желает или не может использовать приемлемый метод (только барьерные методы) предотвращения беременности в течение всего периода исследования и в течение 28 дней после последней дозы;
• женщина и беременна (или беременна при скрининге) или кормит грудью;
• свидетельство серьезного заболевания или аномальные результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, существенно увеличивают риск участия в исследовании и его завершения. Включая, но не ограничиваясь, серьезную текущую инфекцию (т. е. требующую внутривенного введения антибиотика или противовирусного препарата), неконтролируемое большое судорожное расстройство или серьезное легочное заболевание (например, интерстициальный пневмонит, легочная гипертензия); артериальная гипертензия (>3 степени), тяжелый диабет (неконтролируемая гипергликемия>3 степени), серьезная текущая инфекция или заболевание щитовидной железы;
• имеет известные в анамнезе неврологические психические заболевания, включая эпилепсию или деменцию, которые могут помешать пациенту участвовать в исследовании или дать согласие;
• ранее подвергался воздействию любых других исследуемых агентов, нацеленных на HER2, в течение 4 недель после визита для скрининга.
• в настоящее время принимает сильный ингибитор CYP3A4 или сопутствующие лекарства.