Studie fáze I pyrotinibu u pacientů s HER2-pozitivními solidními nádory

Studie je otevřena všem mužům a ženám, kteří splňují následující kritéria pro zařazení do screeningu a základní linie, aby se mohli zúčastnit studie.

Aby se mohl každý pacient zúčastnit této studie, musí:

• být ve věku ≥ 18 let;
• mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group 0-1 (neklesající během posledních 2 týdnů, viz Příloha 1);
• potvrdili genem HER2 amplifikovanou fluorescenční in-situ hybridizaci (FISH, poměr HER2/cep17 > 2) nebo nadměrnou expresi HER2 (IHC 3+) nebo dokumentovanou mutaci genu HER2. Před screeningem je vyžadována dokumentace stavu HER2 pomocí testu(ů) schváleného FDA pro testování HER2 specifického pro HER2 karcinom prsu a žaludku;

• pro část 1:

  1. Pacientky s HER2 pozitivním (definovaným jako zdokumentovaná nadměrná exprese nebo amplifikace nebo mutace) metastatickým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po alespoň 2 předchozích anti-HER2 terapiích metastatického onemocnění, které obsahují trastuzumab s pertuzumabem nebo bez něj, předchozí T-DM1 nebo lapatinib je požadováno;
  2. Pacienti s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem žaludku, u kterých došlo k progresi onemocnění při předchozí léčbě trastuzumabem;
  3. jiné HER2-pozitivní solidní nádory (definované jako zdokumentovaná nadměrná exprese nebo amplifikace nebo mutace), které nemají schválené cílené činidlo jako standardní péči

• pro část 2:

  1. Jsou vyžadovány pacientky s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po alespoň 2 předchozích anti-HER2 terapiích metastatického onemocnění, které obsahují trastuzumab s pertuzumabem nebo bez něj, předchozí léčba T-DM1 nebo lapatinib;
  2. Pacienti s dokumentovaným HER2 mutovaným NSCLC, jejichž onemocnění po předchozí léčbě progredovalo;
  3. Pacienti v rozšíření části 2 musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi definovanou upravenými kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1;
• Ejekční frakce levé komory v rámci ústavních limitů normálu (pomocí multigated akvizice nebo echokardiografie;

• mít požadované screeningové laboratorní hodnoty včetně následujících parametrů:

  1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5×109/l (1500/mm3);
  2. Krevní destičky ≥ 75×109/L (75 000/mm3);
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/l);
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN);
  5. alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5×ULN; pro pacienty s jaterními metastázami, ALT a AST ≤ 5×ULN;
  6. Sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN;
• mít očekávanou délku života > 12 týdnů;
• u pacientek, které mohou otěhotnět, negativní výsledek těhotenského testu v séru před vstupem do studie. Pacientka ve fertilním věku je ta, která je biologicky schopná otěhotnět. To zahrnuje ženy, které používají antikoncepci nebo jiné prostředky kontroly porodnosti nebo jejichž sexuální partneři jsou buď sterilní, nebo používají antikoncepci;
• a kteří poskytli informovaný souhlas podpisem formuláře informovaného souhlasu.

Hlavní kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují kterékoli z níže uvedených kritérií, nebudou způsobilí k účasti v této studii. Pacient nebude mít nárok na účast ve studii, pokud:

• není schopen nebo ochoten polykat pyrotinib;
• uplynuly < 2 týdny od poslední radioterapie, chemoterapie, hormonální terapie, chirurgického zákroku nebo terapie zaměřené na molekuly (< 6 týdnů, pokud chemoterapie zahrnovala nitrosomočoviny nebo mitomycin);
• kost nebo kůže je jediným místem onemocnění (pouze pro rozšíření části 2);
• má pouze pleurální nebo peritoneální onemocnění;
• má nekontrolovanou hypokalémii ≥ 2. stupně a hypomagnezémii;
• měl jiný karcinom (rakoviny) během 5 let před screeningem s výjimkou kontralaterálního karcinomu prsu, adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ nebo adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže;
• má aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS), jak naznačují klinické příznaky, edém mozku a/nebo progresivní růst (pacienti s anamnézou metastáz do CNS nebo komprese míchy jsou přípustní, pokud byli definitivně léčeni a byli klinicky stabilní po alespoň 4 týdny a bez steroidů a antikonvulziv před první dávkou studovaného léku);
• má buď prodloužení QTcF (> 470 ms pro ženy a > 450 ms pro muže), známou anamnézu prodloužení QTcF nebo Torsade de Pointes; nebo užívá léky, které jsou nutné pro stávající zdravotní stavy a které mohou vést k prodloužení QT intervalu (např. antiarytmika); pacienti, kteří užívají léky, které mají minimální dopad na QTcF interval podle kritérií Arizona-CERT, se mohou této studie účastnit podle uvážení zkoušejícího na základě jeho/jejího klinického hodnocení);
• má významnou chronickou nebo nedávnou akutní gastrointestinální poruchu s průjmem jako hlavním příznakem (např. Crohnova nemoc, malabsorpce nebo průjem ≥ 2. stupně jakékoli etiologie na počátku);
• během posledních 4 týdnů se účastnil jakýchkoli jiných hodnocených klinických studií léčiv;
• současně dostává jiné protinádorové terapie v době návštěvy studijního screeningu;
• má aktivní infekci (podle úsudku vyšetřovatele);
• má v anamnéze imunodeficienci včetně séropozitivního na virus lidské imunodeficience nebo má jinou získanou nebo vrozenou imunodeficienci;
• má známky nekontrolovaného srdečního onemocnění, včetně (1) městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace New York Heart Association) ≥ 2), (2) anginy vyžadující léčbu (3) infarktu myokardu během posledních 12 měsíců nebo (4) jakéhokoli klinického významná supraventrikulární arytmie nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci;
• má alergie nebo známou anamnézu přecitlivělosti na kteroukoli složku pyrotinibu;
• je žena ve fertilním věku (WOCBP), která nechce nebo není schopna použít přijatelnou metodu (pouze bariérové ​​metody) k zabránění otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 28 dnů po poslední dávce;
• je žena a je těhotná (nebo je při screeningu zjištěna, že je těhotná) nebo kojí;
• důkazy o závažném zdravotním onemocnění nebo abnormálním laboratorním nálezu, které podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko účasti a dokončení studie. Včetně, aniž by byl výčet omezující, závažné probíhající infekce (tj. vyžadující nitrožilní antibiotikum nebo antivirotikum), nekontrolované závažné záchvatové onemocnění nebo významné plicní onemocnění (např. intersticiální pneumonitida, plicní hypertenze); hypertenze (> stupeň 3), těžký diabetes (nekontrolovaná hyperglykémie > 3. stupně), závažná probíhající infekce nebo onemocnění štítné žlázy;
• má známou anamnézu neurologického psychiatrického onemocnění včetně epilepsie nebo demence, které by narušovaly pacientovu schopnost účastnit se studie nebo poskytnout souhlas;
• byla předtím vystavena jakémukoli jinému zkoumanému látce cílenému na HER2 během 4 týdnů od screeningové návštěvy.
• v současné době užívá silný inhibitor CYP3A4 nebo souběžné léky.