Fase I-studie av pyrotinib hos pasienter med HER2-positive solide svulster

Studien er åpen for alle menn og kvinner som oppfyller følgende inklusjonskriterier ved screening og baseline for å delta i studien.

For å bli inkludert i denne studien må hver pasient:

• være ≥ 18 år gammel;
• ha en resultatstatus for Eastern Cooperative Oncology Group på 0-1 (ikke synkende innen de siste 2 ukene, se vedlegg 1);
• har bekreftet HER2-genamplifisert tumorfluorescens in situ-hybridisering (FISH, HER2/cep17-forhold > 2) eller HER2-overekspresjon (IHC 3+) eller dokumentert HER2-genmutasjon. Dokumentasjon av HER2-status ved hjelp av FDA-godkjente test(er) for HER2-testing spesifikk for HER2 bryst- og magekreft er nødvendig før screening;

• for del 1:

  1. Pasienter med HER2-positiv (definert som dokumentert overekspresjon eller amplifikasjon eller mutasjon) metastatisk brystkreft som har opplevd sykdomsprogresjon etter minst 2 tidligere anti-HER2-behandlinger for metastatisk sykdom som inneholder trastuzumab med eller uten pertuzumab, tidligere T-DM1- eller lapatinib-behandling er nødvendig;
  2. Pasienter med HER2 positiv metastatisk magekreft som har sykdomsprogresjon på tidligere trastuzumab-behandling;
  3. andre HER2-positive solide svulster (definert som dokumentert overekspresjon eller amplifikasjon eller mutasjon) som ikke har noe godkjent målrettet middel som standardbehandling

• for del 2:

  1. Pasienter med HER2-positiv metastatisk brystkreft som har opplevd sykdomsprogresjon etter minst 2 tidligere anti-HER2-behandlinger for metastatisk sykdom som inneholder trastuzumab med eller uten pertuzumab, tidligere T-DM1- eller lapatinibbehandling er nødvendig;
  2. Pasienter med dokumentert HER2-mutert NSCLC hvis sykdom utviklet seg etter tidligere behandling;
  3. Pasienter i del 2 forlengelse må ha minst én målbar lesjon som definert av modifiserte responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1-kriterier;
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon innenfor institusjonelle grenser for normale (ved multi-gatede innsamlingsskanning eller ekkokardiografi;

• har de nødvendige screeningslaboratorieverdiene inkludert følgende parametere:

  1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5×109/L (1500/mm3);
  2. Blodplater ≥ 75×109/L (75 000/mm3);
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L);
  4. Total bilirubin ≤ 1,5× øvre normalgrense (ULN);
  5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN; for pasienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5×ULN;
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN;
• har en forventet levetid på > 12 uker;
• for kvinnelige pasienter som er i fertil alder, et negativt serumgraviditetstestresultat før studiestart. En kvinnelig pasient i fertil alder er en som er biologisk i stand til å bli gravid. Dette inkluderer kvinner som bruker prevensjonsmidler eller andre prevensjonsmidler eller hvis seksuelle partnere enten er sterile eller bruker prevensjonsmidler;
• og som har gitt informert samtykke ved å signere skjemaet for informert samtykke.

Hovedekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av kriteriene nedenfor vil ikke være kvalifisert for deltakelse i denne studien. En pasient vil ikke være kvalifisert for studiedeltakelse hvis:

• er ute av stand til eller vil ikke svelge pyrotinib;
• har gått < 2 uker siden siste strålebehandling, kjemoterapi, hormonbehandling, kirurgi eller molekylmålterapi (< 6 uker hvis kjemoterapi inkluderte nitrosoureas eller mitomycin);
• beinet eller huden er det eneste stedet for sykdom (kun for forlengelse av del 2);
• har pleural eller peritoneal sykdom;
• har ukontrollert ≥ grad 2 hypokalemi og hypomagnesemi;
• har hatt annen(e) kreft(er) innen 5 år før screening med unntak av kontralateralt brystkarsinom, adekvat behandlet cervical carcinoma in situ, eller adekvat behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden;
• har aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser, som indikert av kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vekst (pasienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompresjon er tillatt dersom de har blitt definitivt behandlet og har vært klinisk stabile i kl. minst 4 uker, og uten steroider og antikonvulsiva, før første dose av studiemedikamentet);
• har enten QTcF-forlengelse (> 470 ms for kvinner og > 450 ms for menn), en kjent historie med QTcF-forlengelse eller Torsade de Pointes; eller er på legemidler som er nødvendige for eksisterende medisinske tilstander og som kan føre til QT-forlengelse (f.eks. antiarytmiske legemidler); pasienter som bruker medisiner som har en minimal innvirkning på QTcF-intervallet i Arizona-CERT-kriteriene, får delta i denne studien etter etterforskerens skjønn basert på hans/hennes kliniske vurdering);
• har en betydelig kronisk eller nylig akutt gastrointestinal lidelse med diaré som hovedsymptom (f.eks. Crohns sykdom, malabsorpsjon eller ≥ grad 2 diaré av enhver etiologi ved baseline);
• har deltatt i andre kliniske undersøkelsesstudier i løpet av de siste 4 ukene;
• mottar samtidig andre antitumorterapier på tidspunktet for studiescreeningbesøket;
• har en aktiv infeksjon (i henhold til etterforskerens vurdering);
• har en historie med immunsvikt inkludert seropositiv for humant immunsviktvirus, eller har annen ervervet eller medfødt immunsvikt sykdom;
• har tegn på ukontrollert hjertesykdom, inkludert (1) kongestiv hjertesvikt (funksjonell klassifisering av New York Heart Association) på ≥ 2), (2) behandlingskrevende angina (3) hjerteinfarkt i løpet av de siste 12 månedene, eller (4) klinisk signifikant supraventrikulær arytmi eller ventrikulær arytmi som krever behandling eller intervensjon;
• har allergier eller en kjent historie med overfølsomhet overfor noen komponenter i pyrotinib;
• er kvinnelig og i fertil alder (WOCBP) som er uvillig eller ute av stand til å bruke en akseptabel metode (bare barrieremetoder) for å unngå graviditet i hele studieperioden og i opptil 28 dager etter siste dose;
• er kvinne og gravid (eller funnet å være gravid ved screening) eller ammer;
• bevis på betydelig medisinsk sykdom eller et unormalt laboratoriefunn, som ifølge etterforskerens vurdering vil øke risikoen for deltakelse og fullføring av studien vesentlig. Inkludert, men ikke begrenset til, alvorlig pågående infeksjon (dvs. krever intravenøst ​​antibiotika eller antiviralt middel), ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse eller betydelig lungesykdom (f.eks. interstitiell pneumonitt, pulmonal hypertensjon); hypertensjon (> grad 3), alvorlig diabetes (ukontrollert > grad 3 hyperglykemi), alvorlig pågående infeksjon eller skjoldbruskkjertelsykdom;
• har en kjent historie med nevrologisk psykiatrisk sykdom inkludert epilepsi eller demens som ville forstyrre pasientens evne til å delta i studien eller gi samtykke;
• har tidligere vært utsatt for andre HER2-målrettede midler innen 4 uker etter screeningbesøket.
• tar for tiden sterke CYP3A4-hemmere eller samtidig medikamenter.