Estudo de Fase I de Pirotinibe em Pacientes com Tumores Sólidos HER2-positivos

O estudo está aberto a todos os homens e mulheres que atendem aos seguintes critérios de inclusão na triagem e no início do estudo para participar do estudo.

Para ser incluído para participar deste estudo, cada paciente deve:

• ter ≥ 18 anos de idade;
• ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1 (sem declínio nas últimas 2 semanas, consulte o Apêndice 1);
• confirmaram a hibridização in situ de fluorescência amplificada do gene HER2 (FISH, relação HER2/cep17 > 2) ou superexpressão de HER2 (IHC 3+) ou mutação documentada do gene HER2. A documentação do status de HER2 usando teste(s) aprovado(s) pela FDA para teste de HER2 específico para câncer de mama e gástrico HER2 é necessária antes da triagem;

• para a parte 1:

  1. Pacientes com câncer de mama metastático HER2 positivo (definido como superexpressão, amplificação ou mutação documentada) que apresentaram progressão da doença após pelo menos 2 terapias anti-HER2 anteriores para doença metastática que contêm trastuzumabe com ou sem pertuzumabe, T-DM1 anterior ou terapia com lapatinibe é necessário;
  2. Pacientes com câncer gástrico metastático HER2 positivo que apresentam progressão da doença em terapia prévia com trastuzumabe;
  3. outros tumores sólidos HER2-positivos (definidos como superexpressão, amplificação ou mutação documentada) que não têm agente alvo aprovado como padrão de tratamento

• para a parte 2:

  1. Pacientes com câncer de mama metastático HER2 positivo que apresentaram progressão da doença após pelo menos 2 terapias anti-HER2 anteriores para doença metastática que contenham trastuzumabe com ou sem pertuzumabe, tratamento prévio com T-DM1 ou lapatinibe são necessários;
  2. Pacientes com NSCLC com mutação HER2 documentada cuja doença progrediu na terapia anterior;
  3. Os pacientes na extensão da Parte 2 devem ter pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios modificados dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1;
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo dentro dos limites institucionais do normal (por varredura de aquisição múltipla ou ecocardiografia;

• ter os valores laboratoriais de triagem necessários, incluindo os seguintes parâmetros:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5×109/L (1.500/mm3);
  2. Plaquetas ≥ 75×109/L (75.000/mm3);
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (90 g/L);
  4. Bilirrubina total ≤ 1,5× limite superior do normal (LSN);
  5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤ 5×LSN;
  6. Creatinina sérica ≤ 1,5×ULN;
• ter expectativa de vida > 12 semanas;
• para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, um resultado negativo no teste de gravidez sérico antes da entrada no estudo. Uma paciente do sexo feminino com potencial para engravidar é aquela que é biologicamente capaz de engravidar. Isso inclui mulheres que usam anticoncepcionais ou outros meios de controle de natalidade ou cujos parceiros sexuais são estéreis ou usam anticoncepcionais;
• e que forneceram consentimento informado assinando o formulário de consentimento informado.

Principais Critérios de Exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos critérios listados abaixo não serão elegíveis para participação neste estudo. Um paciente não será elegível para participação no estudo se:

• é incapaz ou não quer engolir pirotinibe;
• foi < 2 semanas desde a última radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, cirurgia ou terapia alvo de molécula (< 6 semanas se a quimioterapia incluiu nitrosouréias ou mitomicina);
• o osso ou a pele é o único local da doença (somente para extensão da Parte 2);
• tem doença apenas pleural ou peritoneal;
• tem hipocalemia e hipomagnesemia ≥ grau 2 não controladas;
• teve outro(s) câncer(es) nos 5 anos anteriores à triagem, com exceção do carcinoma de mama contralateral, carcinoma cervical in situ tratado adequadamente ou carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado adequadamente;
• tem metástases ativas no sistema nervoso central (SNC), indicadas por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo (pacientes com história de metástases no SNC ou compressão medular são permitidos se tiverem sido tratados definitivamente e estiverem clinicamente estáveis ​​por pelo menos menos 4 semanas, e sem esteróides e anticonvulsivantes, antes da primeira dose do medicamento do estudo);
• tem prolongamento de QTcF (> 470 ms para mulheres e > 450 ms para homens), uma história conhecida de prolongamento de QTcF ou Torsade de Pointes; ou está tomando medicamentos necessários para condições médicas existentes e que podem resultar em prolongamento do intervalo QT (por exemplo, medicamentos antiarrítmicos); pacientes que usam medicamentos que têm um impacto mínimo no intervalo QTcF nos critérios do Arizona-CERT podem participar deste estudo a critério do investigador com base em sua avaliação clínica);
• tem um distúrbio gastrointestinal agudo recente ou crônico significativo com diarreia como sintoma principal (por exemplo, doença de Crohn, má absorção ou diarreia ≥ grau 2 de qualquer etiologia no início do estudo);
• participou de qualquer outro estudo clínico de medicamento experimental nas últimas 4 semanas;
• está recebendo simultaneamente outras terapias antitumorais no momento da visita de triagem do estudo;
• tem uma infecção ativa (por julgamento do Investigador);
• tem histórico de imunodeficiência, incluindo soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana, ou tem outra doença imunodeficiente adquirida ou congênita;
• tem evidência de doença cardíaca não controlada, incluindo (1) insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional da New York Heart Association) de ≥ 2), (2) angina que requer tratamento (3) infarto do miocárdio nos últimos 12 meses ou (4) qualquer arritmia supraventricular significativa ou arritmia ventricular que requer tratamento ou intervenção;
• tem alergia ou história conhecida de hipersensibilidade a qualquer componente do pirotinibe;
• é mulher e tem potencial para engravidar (WOCBP) que não quer ou não pode usar um método aceitável (somente métodos de barreira) para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por até 28 dias após a última dose;
• é mulher e está grávida (ou está grávida na triagem) ou amamentando;
• evidência de doença médica significativa ou achado laboratorial anormal que, de acordo com o julgamento do investigador, aumentará substancialmente o risco de participação e conclusão do estudo. Incluindo, mas não se limitando a, infecção grave em curso (ou seja, requerendo antibiótico intravenoso ou agente antiviral), distúrbio convulsivo maior não controlado ou distúrbio pulmonar significativo (por exemplo, pneumonite intersticial, hipertensão pulmonar); hipertensão (> grau 3), diabetes grave (hiperglicemia > grau 3 não controlada), infecção contínua grave ou doença da tireoide;
• tem um histórico conhecido de doença psiquiátrica neurológica, incluindo epilepsia ou demência, que interferiria na capacidade do paciente de participar do estudo ou de fornecer consentimento;
• teve exposição anterior a qualquer outro agente alvo de HER2 em investigação dentro de 4 semanas da visita de triagem.
• está atualmente tomando forte inibidor de CYP3A4 ou medicamentos concomitantes.