AZD9291, un EGFR-TKI irréversible, chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules muté par l'EGFR en rechute et précédemment traités par un EGFR-TKI, couplé à des études translationnelles approfondies (TREM)

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté.
2. Âge > 18 ans.
3. CBNPC localement avancé ou métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement ne se prêtant pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie.
4. Progression radiologique de la maladie après au moins un TKI EGFR antérieur.
5. Mutation EGFR documentée connue pour être associée à la sensibilité à l'EGFR TKI (incluant également T790M).
6. Statut ECOG 0-2 et espérance de vie minimale de 12 semaines.
7. Au moins une lésion, non irradiée auparavant et non choisie pour une biopsie pendant la période de sélection de l'étude, qui peut être mesurée avec précision au départ selon RECIST 1.1.

8. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants à dépistage:

   • Post-ménopausée définie comme âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour l'établissement
   • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.

9. Les sujets masculins doivent être disposés à utiliser une contraception barrière.

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Critère d'exclusion:

• 1. Traitement avec un EGFR-TKI dans les 8 jours ou environ 5 fois la demi-vie, selon la plus longue des deux, de la première dose du traitement à l'étude.

  2. Traitement avec une chimiothérapie cytotoxique, des agents expérimentaux ou d'autres médicaments anticancéreux d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique dans les 14 jours ou environ 5 fois la demi-vie, selon la plus longue des deux, de la première dose du traitement à l'étude.

  3. Traitement antérieur avec AZD9291, ou un autre TKI EGFR avec un profil similaire, par ex. CO-1686 4. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant l'inclusion 5. Traitement par radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant l'inclusion 6. Sujets recevant actuellement (ou incapables d'arrêter d'utiliser) inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 7. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 (à l'exception de l'alopécie de grade 2) au moment du début du traitement à l'étude.

  8. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, à moins qu'elles ne soient asymptomatiques et sous dosage stable de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.

  9. Tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du sujet à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole, ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH ). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

  10. Affections gastro-intestinales incompatibles avec la déglutition ou empêchant l'absorption de l'AZD9291.

  11. Exclure en fonction de l'un des critères cardiaques suivants :

• Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc selon la formule de Fredericia) > 470 msec
• Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré)

• Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT 12. Pneumopathie interstitielle ou pneumonite radique actuelle ou antérieure 13. Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 109/L 14. Numération plaquettaire < 100 x 109/L 15. Hémoglobine < 80 g/L 16. Alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques 17. Aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques 18. Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques ou > 3 fois la LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques 19. Créatinine > 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault), 20. Antécédents d'hypersensibilité à l'AZD9291 (ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire.

  21. Femmes enceintes ou qui allaitent, ou qui ont un test de grossesse positif (urine ou sérum) avant l'entrée dans l'étude 22. Jugement de l'investigateur selon lequel le sujet ne devrait pas participer à l'étude s'il est peu probable que le sujet se conforme à procédures, restrictions et exigences.