AZD9291, ein irreversibler EGFR-TKI, bei Patienten mit rezidiviertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Mutation, die zuvor mit einem EGFR-TKI behandelt wurden, in Verbindung mit umfangreichen translationalen Studien (TREM)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten, schriftlichen Einverständniserklärung.
2. Alter > 18 Jahre.
3. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC, das einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist.
4. Radiologische Krankheitsprogression nach mindestens einem vorangegangenen EGFR-TKI.
5. Dokumentierte EGFR-Mutation, von der bekannt ist, dass sie mit EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert ist (einschließlich T790M).
6. ECOG-Status 0-2 und eine Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.
7. Mindestens eine Läsion, die zuvor nicht bestrahlt und während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn gemäß RECIST 1.1 genau gemessen werden kann.

8. Frauen sollten geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: Screening:

   • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung liegen
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.

9. Männliche Probanden müssen bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden.

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Ausschlusskriterien:

• 1. Behandlung mit einem EGFR-TKI innerhalb von 8 Tagen oder ungefähr der 5-fachen Halbwertszeit der ersten Dosis der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Wert länger ist.

  2. Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie, Prüfpräparaten oder anderen Krebsmedikamenten aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb von 14 Tagen oder ungefähr der 5-fachen Halbwertszeit der ersten Dosis der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Wert länger ist.

  3. Vorherige Behandlung mit AZD9291 oder einem anderen EGFR-TKI mit ähnlichem Profil, z. CO-1686 4. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme 5. Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme 6. Patienten, die derzeit potent erhalten (oder nicht aufhören können, es zu verwenden). Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 7. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie größer als CTCAE-Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie Grad 2) zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung.

  8. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, sofern nicht asymptomatisch und mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung bei stabiler Steroiddosis.

  9. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Probanden unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und Human Immunodeficiency Virus (HIV ). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

  10. Gastrointestinale Zustände, die mit dem Schlucken nicht vereinbar sind oder eine Absorption von AZD9291 ausschließen.

  11. Ausschluss basierend auf einem der folgenden kardialen Kriterien:

• Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc nach Fredericias Formel) > 470 ms
• Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades)

• Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder alle bekannten Begleitmedikationen Verlängerung des QT-Intervalls 12. Aktuelle oder frühere signifikante interstitielle Lungenerkrankung oder Strahlenpneumonitis 13. Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l 14. Thrombozytenzahl < 100 x 109/l 15. Hämoglobin < 80 g/L 16. Alaninaminotransferase (ALT) > 2,5-facher oberer Normwert (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen 17. Aspartataminotransferase (AST) > 2,5-facher ULN, wenn keine Lebermetastasen nachweisbar sind, oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen 18. Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 3-fache ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen 19. Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung), 20. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen AZD9291 (oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse.

  21. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben Verfahren, Beschränkungen und Anforderungen.