AZD9291, un EGFR-TKI irreversibile, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione EGFR recidivante precedentemente trattati con un EGFR-TKI, insieme a studi traslazionali approfonditi (TREM)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di un consenso informato scritto, firmato e datato.
2. Età > 18 anni.
3. NSCLC localmente avanzato o metastatico documentato istologicamente o citologicamente non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia.
4. Progressione radiologica della malattia dopo almeno un precedente TKI dell'EGFR.
5. Mutazione EGFR documentata nota per essere associata alla sensibilità TKI dell'EGFR (incluso anche T790M).
6. Stato ECOG 0-2 e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane.
7. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata e non scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio, che può essere accuratamente misurata al basale secondo RECIST 1.1.

8. Le donne devono usare misure contraccettive adeguate, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri a selezione:

   • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
   • Le donne di età inferiore a 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.

9. I soggetti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera.

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Criteri di esclusione:

• 1. Trattamento con un EGFR-TKI entro 8 giorni o circa 5 volte l'emivita, qualunque sia la più lunga, della prima dose del trattamento in studio.

  2. Trattamento con chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni o circa 5 volte l'emivita, qualunque sia la più lunga, della prima dose del trattamento in studio.

  3.Precedente trattamento con AZD9291 o un altro TKI EGFR con profilo simile, ad es. CO-1686 4. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inclusione 5. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dall'inclusione 6. Soggetti che stanno attualmente ricevendo (o che non possono smettere di usare) potenti inibitori o induttori del CYP3A4 7. Qualsiasi tossicita' irrisolta derivante da una precedente terapia superiore al grado 1 CTCAE (ad eccezione dell'alopecia di grado 2) al momento dell'inizio del trattamento in studio.

  8. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici e con dosaggio stabile di steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

  9. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, renda indesiderabile la partecipazione del soggetto allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità con il protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV ). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

  10. Condizioni gastrointestinali incompatibili con la deglutizione o che precludono l'assorbimento di AZD9291.

  11. Escludere in base a uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

• Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fredericia) > 470 msec
• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado)

• Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT 12. Malattia polmonare interstiziale significativa attuale o pregressa o polmonite da radiazioni 13. Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 109/L 14. Conta piastrinica < 100 x 109/L 15. Emoglobina < 80 g/L 16. Alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche 17. Aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche 18. Bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o > 3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche 19. Creatinina > 1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault), 20. Storia di ipersensibilità di AZD9291 (o farmaci con struttura chimica o classe simile.

  21. Donne in gravidanza o in allattamento, o con un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio 22. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il soggetto si conformi allo studio procedure, restrizioni e requisiti.