AZD9291, un EGFR-TKI irreversible, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación en EGFR en recaída tratados previamente con un EGFR-TKI, junto con extensos estudios traslacionales (TREM)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado.
2. Edad > 18 años.
3. NSCLC localmente avanzado o metastásico documentado histológica o citológicamente no susceptible de cirugía curativa o radioterapia.
4. Progresión radiológica de la enfermedad después de al menos un EGFR TKI previo.
5. Mutación de EGFR documentada que se sabe que está asociada con la sensibilidad a TKI de EGFR (también incluye T790M).
6. Estado ECOG 0-2 y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.
7. Al menos una lesión, no irradiada previamente y no elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, que se puede medir con precisión al inicio de acuerdo con RECIST 1.1.

8. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en poner en pantalla:

   • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
   • Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para la institución.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.

9. Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera.

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Criterio de exclusión:

• 1. Tratamiento con un EGFR-TKI dentro de los 8 días o aproximadamente 5 veces la vida media, lo que sea más largo, de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  2. Tratamiento con quimioterapia citotóxica, agentes en investigación u otros medicamentos contra el cáncer de un régimen de tratamiento previo o estudio clínico dentro de los 14 días o aproximadamente 5 veces la vida media, lo que sea más largo, de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  3. Tratamiento previo con AZD9291 u otro TKI de EGFR con un perfil similar, p. CO-1686 4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la inclusión 5. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la inclusión 6. Sujetos que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar) potentes inhibidores o inductores de CYP3A4 7. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior al grado 1 de CTCAE (con la excepción de la alopecia de grado 2) al momento de comenzar el tratamiento del estudio.

  8. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales, a menos que sean asintomáticas y con una dosis estable de esteroides durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

  9. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas que, en opinión del investigador, haga indeseable que el sujeto participe en el ensayo o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa, incluidas la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). ). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

  10. Afecciones gastrointestinales incompatibles con la deglución o que impidan la absorción de AZD9291.

  11. Excluir en base a cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

• Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fredericia) > 470 ms
• Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado)

• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT 12. Enfermedad pulmonar intersticial significativa actual o anterior o neumonitis por radiación 13. Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 109/L 14. Recuento de plaquetas < 100 x 109/L 15. Hemoglobina < 80 g/L 16. Alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas 17. Aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas 18. Bilirrubina total > 1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o > 3 veces el ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas 19. Creatinina > 1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault), 20. Antecedentes de hipersensibilidad a AZD9291 (o fármacos con una estructura o clase química similar.

  21. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o tienen una prueba de embarazo positiva (en orina o suero) antes de ingresar al estudio 22. Juicio del investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con el estudio procedimientos, restricciones y requisitos.