AZD9291, um EGFR-TKI irreversível, em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com mutação de EGFR previamente tratados com um EGFR-TKI, acoplado a estudos translacionais extensivos (TREM)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado por escrito.
2. Idade > 18 anos.
3. NSCLC localmente avançado ou metastático documentado histologicamente ou citologicamente, não passível de cirurgia curativa ou radioterapia.
4. Progressão radiológica da doença após pelo menos um EGFR TKI prévio.
5. Mutação documentada de EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade de EGFR TKI (incluindo também T790M).
6. Status ECOG 0-2 e expectativa de vida mínima de 12 semanas.
7. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada e não escolhida para biópsia durante o período de triagem do estudo, que pode ser medida com precisão na linha de base de acordo com RECIST 1.1.

8. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios em triagem:

   • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
   • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de Hormônio Luteinizante (LH) e Hormônio Folículo Estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para a instituição
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

9. Indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira.

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Critério de exclusão:

• 1. Tratamento com um EGFR-TKI dentro de 8 dias ou aproximadamente 5x a meia-vida, o que for mais longo, da primeira dose do tratamento do estudo.

  2. Tratamento com quimioterapia citotóxica, agentes em investigação ou outros medicamentos anticancerígenos de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico em 14 dias ou aproximadamente 5 vezes a meia-vida, o que for mais longo, da primeira dose do tratamento em estudo.

  3. Tratamento anterior com AZD9291 ou outro EGFR TKI com perfil semelhante, por ex. CO-1686 4. Grande cirurgia dentro de 4 semanas após a inclusão 5. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a inclusão 6. Indivíduos atualmente recebendo (ou incapazes de parar de usar) potente inibidores ou indutores de CYP3A4 7. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior superior a CTCAE grau 1 (com exceção de alopecia grau 2) no momento do início do tratamento do estudo.

  8. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas e em dosagem estável de esteroides por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

  9. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do sujeito no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV ). A triagem para condições crônicas não é necessária.

  10. Condições gastrointestinais incompatíveis com a ingestão ou impedindo a absorção de AZD9291.

  11. Excluir com base em qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

• Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fredericia) > 470 ms
• Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau)

• Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida para prolongar o intervalo QT 12. Doença pulmonar intersticial significativa atual ou anterior ou pneumonite por radiação 13. Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 109/L 14. Contagem de plaquetas < 100 x 109/L 15. Hemoglobina < 80 g/L 16. Alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas 17. Aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas 18. Bilirrubina total > 1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou > 3 vezes o LSN na presença de Síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas 19. Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina < 50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault), 20. Histórico de hipersensibilidade ao AZD9291 (ou medicamentos com estrutura ou classe química similar.

  21. Mulheres grávidas ou amamentando, ou com teste de gravidez positivo (urina ou soro) antes da entrada no estudo 22. Julgamento do investigador de que o sujeito não deve participar do estudo se for improvável que o sujeito cumpra o estudo procedimentos, restrições e requisitos.