Alisertib dans le traitement des patients atteints de myélofibrose ou de leucémie aiguë mégacaryoblastique récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

• PATIENTS AMKL : les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de leucémie mégacaryoblastique aiguë récidivante/réfractaire (AMKL), tel que défini par les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
• PATIENTS AMKL : les patients doivent avoir un statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• PATIENTS AMKL : Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• PATIENTS AMKL : Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN
• PATIENTS AMKL : Créatinine < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée > 30 ml/min
• PATIENTS AMKL : Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN
• PATIENTS AMKL : nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3
• PATIENTS AMKL : Plaquettes >= 100 000/mm^3
• PATIENTS AMKL : Hémoglobine > 9 g/dL
• PATIENTS AMKL : les patients doivent avoir une espérance de vie estimée à 6 mois ou plus

• PATIENTS AMKL : les patientes en âge de procréer (FOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négatif dans les 7 jours précédant l'inscription ; REMARQUE : un FOCBP est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

  • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale
  • A eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents (et n'a donc pas été naturellement ménopausée depuis > 12 mois)

• PATIENTS AMKL : Les patientes doivent remplir au moins une des conditions suivantes :

  • Doit être ménopausée depuis au moins 1 an avant l'inscription (pas en âge de procréer)
  • Doit être stérilisé chirurgicalement
  • Disposé à utiliser une méthode de contraception acceptable (c.-à-d. contraceptif hormonal, dispositif intra-utérin, diaphragme avec spermicide, préservatif avec spermicide ou abstinence) pendant la durée de l'étude
• PATIENTS AMKL : les patients de sexe masculin, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (statut post-vasectomie), acceptent d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la période de traitement de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose d'alisertib
• PATIENTS AMKL : les patients doivent être en mesure de comprendre et disposés à signer un consentement éclairé écrit
• PATIENTS MF : Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de myélofibrose (MF), tel que défini par les critères de l'OMS

• PATIENTS MF : Les patients doivent présenter un risque intermédiaire I ou au-delà et répondre aux critères suivants :

  • Besoin d'un traitement
  • Intolérant ou réfractaire au ruxolitinib (ou à d'autres inhibiteurs expérimentaux de Janus kinase [JAK]) OU peu susceptible de bénéficier du ruxolitinib
  • Inadmissible à la greffe de cellules souches
• PATIENTS MF : Les patients doivent avoir un statut ECOG 0-2
• PATIENTS MF : Bilirubine directe < 1,5 x LSN
• PATIENTS MF : ALT/AST =< 2,5 x LSN
• PATIENTS MF : Créatinine < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée > 30 ml/min
• PATIENTS MF : PT et PTT = < 1,5 x LSN
• PATIENTS MF : NAN >= 1500/mm^3
• PATIENTS MF : Plaquettes >= 100 000/mm^3
• PATIENTS MF : Les patients doivent avoir une espérance de vie estimée à 6 mois ou plus
• PATIENTS MF : Les patientes en âge de procréer (FOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique bêta-HCG négatif dans les 7 jours précédant l'enregistrement

• PATIENTS MF : Les patientes doivent remplir au moins une des conditions suivantes :

  • Doit être ménopausée depuis au moins 1 an avant l'inscription (pas en âge de procréer)
  • Doit être stérilisé chirurgicalement
  • Disposé à utiliser une méthode de contraception acceptable (c.-à-d. contraceptif hormonal, dispositif intra-utérin, diaphragme avec spermicide, préservatif avec spermicide ou abstinence) pendant la durée de l'étude
• PATIENTS MF : Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c.-à-d. post-vasectomie) accepte d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la période de traitement de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose d'alisertib
• PATIENTS MF : Les patients doivent être capables de comprendre et disposés à signer un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ont reçu un traitement avec des inducteurs enzymatiques cliniquement significatifs (tels que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou rifampicine, rifabutine, rafapentine ou millepertuis) dans les 14 jours précédant l'enregistrement ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont reçu des produits expérimentaux, des thérapies antinéoplasiques ou une radiothérapie dans les 14 jours précédant l'enregistrement ne sont pas éligibles ; REMARQUE : les patients recevant activement de l'hydroxyurée sont éligibles et peuvent continuer à recevoir de l'hydroxyurée jusqu'au cycle 1 du protocole de traitement
• Les patients ayant reçu une administration antérieure d'un agent ciblé Aurora A kinase (y compris l'alisertib) ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont reçu des corticostéroïdes dans les 7 jours précédant l'enregistrement ne sont pas éligibles, SAUF si le patient a pris une dose continue de pas plus de 15 mg/jour de prednisone pendant au moins 1 mois avant ; REMARQUE : l'utilisation de stéroïdes à faible dose pour le contrôle des nausées et des vomissements sera autorisée ; l'utilisation de stéroïdes topiques et les stéroïdes inhalés sont également autorisés
• Les patients candidats (éligibles et volontaires) aux traitements standards et/ou potentiellement curatifs ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont reçu une radiothérapie sur plus de 25 % de la moelle osseuse ne sont pas éligibles (l'ensemble de la radiothérapie pelvienne est considérée comme supérieure à 25 %)
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans le mois (28 jours) précédant l'inscription ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont déjà subi une greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont eu une diarrhée de grade 2 ou plus, malgré des soins de soutien antidiarrhéiques optimaux, dans les 7 jours précédant l'enregistrement ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont eu une neuropathie périphérique de grade 2 ou plus dans les 14 jours précédant l'inscription ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont eu un infarctus du myocarde dans les 6 mois (24 semaines) précédant l'inscription ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont une insuffisance cardiaque de classe III ou IV (telle que définie par la New York Heart Association), une angine de poitrine non contrôlée, des arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou des signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont une maladie gastro-intestinale (GI) connue ou des procédures gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance de l'alisertib ne sont pas éligibles ; les exemples incluent (mais ne sont pas limités à) la gastrectomie partielle, les antécédents de chirurgie de l'intestin grêle et la maladie coeliaque
• Les patients qui ont des antécédents connus de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive (telles qu'une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ou un besoin d'oxygène supplémentaire) ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont besoin d'une administration constante d'inhibiteur de la pompe à protons, d'antagoniste de l'histamine-2 (H2) ou d'enzymes pancréatiques ne sont pas éligibles ; l'utilisation intermittente d'antiacides ou d'antagonistes H2 est autorisée
• Les patients qui ont une infection systémique nécessitant une antibiothérapie intraveineuse (IV) dans les 14 jours précédant l'inscription (ou une autre infection grave) ne sont pas éligibles
• Les patients dont la séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est connue ne sont pas éligibles
• Les patients connus pour être positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont des infections actives connues ou suspectées d'hépatite C ne sont pas éligibles; REMARQUE : les patients positifs à l'antigène de surface de l'hépatite C sont éligibles
• Les patientes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont une affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris un diabète non contrôlé, une malabsorption, une résection du pancréas ou de la partie supérieure de l'intestin grêle, un besoin d'enzymes pancréatiques, toute affection susceptible de modifier l'absorption par l'intestin grêle de médicaments oraux ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'inscription à cette étude ne sont pas éligibles
• Les patients qui présentent une atteinte symptomatique du système nerveux central (SNC) ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont été diagnostiqués ou traités pour une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant l'inscription ne sont pas éligibles en dehors de ces exceptions : carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde de la peau complètement réséqué, une tumeur maligne in situ ou un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif thérapie
• Les patients incapables d'avaler des médicaments oraux ou qui ne veulent pas se conformer aux exigences d'administration ne sont pas éligibles
• Les patients qui nécessitent l'administration de facteurs de croissance myéloïdes ou des transfusions de plaquettes dans les 14 jours précédant l'enregistrement ne sont pas éligibles