Alisertib bei der Behandlung von Patienten mit Myelofibrose oder rezidivierter oder refraktärer akuter megakaryoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• AMKL-PATIENTEN: Die Patienten müssen eine bestätigte Diagnose einer rezidivierten/refraktären akuten megakaryoblastischen Leukämie (AMKL) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben
• AMKL-PATIENTEN: Die Patienten müssen den Status 0-2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• AMKL-PATIENTEN: Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AMKL-PATIENTEN: Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
• AMKL-PATIENTEN: Kreatinin < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min
• AMKL-PATIENTEN: Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN
• AMKL-PATIENTEN: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3
• AMKL-PATIENTEN: Blutplättchen >= 100.000/mm^3
• AMKL-PATIENTEN: Hämoglobin > 9 g/dL
• AMKL-PATIENTEN: Die Patienten müssen eine geschätzte Lebenserwartung von 6 Monaten oder mehr haben

• AMKL-PATIENTEN: Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (HCG)-Schwangerschaftstest haben; HINWEIS: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen
  • Hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal)

• AMKL-PATIENTEN: Patientinnen müssen mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Muss vor der Registrierung mindestens 1 Jahr postmenopausal sein (nicht im gebärfähigen Alter)
  • Muss chirurgisch sterilisiert werden
  • Bereit, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. hormonelles Verhütungsmittel, Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) für die Dauer der Studie
• AMKL-PATIENTEN: Männliche Patienten, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (Status nach Vasektomie), erklären sich damit einverstanden, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie bis 4 Monate nach der letzten Dosis von Alisertib eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden
• AMKL-PATIENTEN: Die Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterschreiben
• MF-PATIENTEN: Die Patienten müssen eine bestätigte Myelofibrose-Diagnose (MF) gemäß WHO-Kriterien haben

• MF-PATIENTEN: Patienten müssen ein mittleres Risiko I oder darüber aufweisen und die folgenden Voraussetzungen erfüllen:

  • Behandlungsbedürftig
  • Intolerant oder refraktär gegenüber Ruxolitinib (oder anderen Januskinase [JAK]-Inhibitoren in der Prüfung) ODER es ist unwahrscheinlich, dass Ruxolitinib von Ruxolitinib profitiert
  • Für eine Stammzelltransplantation nicht geeignet
• MF-PATIENTEN: Die Patienten müssen einen ECOG-Status von 0-2 haben
• MF-PATIENTEN: Direktes Bilirubin < 1,5 x ULN
• MF-PATIENTEN: ALT/AST = < 2,5 x ULN
• MF-PATIENTEN: Kreatinin < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min
• MF-PATIENTEN: PT und PTT = < 1,5 x ULN
• MF-PATIENTEN: ANC >= 1500/mm^3
• MF-PATIENTEN: Blutplättchen >= 100.000/mm^3
• MF-PATIENTEN: Die Patienten müssen eine geschätzte Lebenserwartung von 6 Monaten oder mehr haben
• MF-PATIENTEN: Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Beta-HCG-Schwangerschaftstest haben

• MF-PATIENTEN: Patientinnen müssen mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Muss vor der Registrierung mindestens 1 Jahr postmenopausal sein (nicht im gebärfähigen Alter)
  • Muss chirurgisch sterilisiert werden
  • Bereit, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. hormonelles Verhütungsmittel, Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) für die Dauer der Studie
• MF-PATIENTEN: Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie) verpflichtet sich, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie bis 4 Monate nach der letzten Dosis von Alisertib eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden
• MF-PATIENTEN: Die Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterschreiben und diese zu verstehen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine Behandlung mit klinisch signifikanten Enzyminduktoren (z. B. enzyminduzierende Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital oder Rifampin, Rifabutin, Rafapentin oder Johanniskraut) erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung Prüfpräparate, antineoplastische Therapien oder Strahlentherapie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt; HINWEIS: Patienten, die aktiv Hydroxyharnstoff erhalten, sind geeignet und können weiterhin Hydroxyharnstoff bis Zyklus 1 der Protokollbehandlung erhalten
• Patienten, die zuvor einen gegen die Aurora-A-Kinase gerichteten Wirkstoff (einschließlich Alisertib) erhalten haben, sind nicht geeignet
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung Kortikosteroide erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, der Patient hat mindestens 1 Monat zuvor eine kontinuierliche Dosis von nicht mehr als 15 mg/Tag Prednison eingenommen; HINWEIS: Die Verwendung von niedrig dosierten Steroiden zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist erlaubt; Die topische Anwendung von Steroiden und inhalative Steroide sind ebenfalls zulässig
• Patienten, die Kandidaten (geeignet und willens) für Standard- und/oder potenziell kurative Behandlungen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die eine Strahlentherapie von mehr als 25 % des Knochenmarks erhalten haben, sind nicht förderfähig (Bestrahlung des gesamten Beckens gilt als über 25 %).
• Patienten, die sich innerhalb eines Monats (28 Tage) vor der Registrierung einer größeren Operation unterzogen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die zuvor eine allogene Knochenmark- oder Organtransplantation hatten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die trotz optimaler antidiarrhoischer unterstützender Behandlung innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung Durchfall Grad 2 oder höher hatten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine periphere Neuropathie Grad 2 oder höher hatten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die innerhalb von 6 Monaten (24 Wochen) vor der Registrierung einen Myokardinfarkt erlitten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV (wie von der New York Heart Association definiert), unkontrollierter Angina pectoris, schweren unkontrollierten ventrikulären Arrhythmien oder elektrokardiographischen Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems sind nicht förderfähig
• Patienten mit bekannter gastrointestinaler (GI) Erkrankung oder gastrointestinalen Eingriffen, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von Alisertib beeinträchtigen könnten, sind nicht geeignet; Beispiele umfassen (sind aber nicht beschränkt auf) partielle Gastrektomie, Dünndarmoperation in der Vorgeschichte und Zöliakie
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte eines unkontrollierten Schlafapnoe-Syndroms und anderer Erkrankungen, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen könnten (wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff), sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die eine konstante Verabreichung von Protonenpumpenhemmern, Histamin-2 (H2)-Antagonisten oder Pankreasenzymen benötigen, sind nicht geeignet; Die intermittierende Anwendung von Antazida oder H2-Antagonisten ist erlaubt
• Patienten, die eine systemische Infektion haben, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine intravenöse (IV) Antibiotikatherapie erfordert (oder eine andere schwere Infektion), sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die bekanntermaßen positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannter oder vermuteter aktiver Hepatitis-C-Infektion sind nicht geeignet; HINWEIS: Patienten, die positiv auf das Hepatitis-C-Oberflächenantigen sind, sind geeignet
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer schweren akuten oder chronischen medizinischen oder psychiatrischen Erkrankung, einschließlich unkontrolliertem Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, Bedarf an Pankreasenzymen, jeder Erkrankung, die die Dünndarmabsorption oraler Medikamente verändern würde, oder Laboranomalien, die dies können könnten das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würden
• Patienten mit symptomatischer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, bei denen innerhalb von 3 Jahren vor der Registrierung ein anderer bösartiger Tumor diagnostiziert oder behandelt wurde, sind mit Ausnahme dieser Ausnahmen nicht zugelassen: vollständig reseziertes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, ein in situ-Malignom oder Prostatakrebs mit niedrigem Risiko nach Heilung Therapie
• Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können oder nicht bereit sind, die Verabreichungsanforderungen einzuhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung die Verabreichung von myeloischen Wachstumsfaktoren oder Thrombozytentransfusionen benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt