Алисертиб в лечении пациентов с миелофиброзом или рецидивирующим или рефрактерным острым мегакариобластным лейкозом

Критерии включения:

• ПАЦИЕНТЫ АМКЛ: Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз рецидивирующего/рефрактерного острого мегакариобластного лейкоза (АМКЛ) в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
• ПАЦИЕНТЫ AMKL: пациенты должны иметь статус 0-2 Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• ПАЦИЕНТЫ с АМКЛ: общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• ПАЦИЕНТЫ с АМКЛ: Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН
• ПАЦИЕНТЫ с AMKL: креатинин < 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин.
• ПАЦИЕНТЫ с AMKL: протромбиновое время (PT) и частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 x ULN
• ПАЦИЕНТЫ с AMKL: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1500/мм^3
• ПАЦИЕНТЫ с АМКЛ: тромбоциты >= 100 000/мм^3
• ПАЦИЕНТЫ с АМКЛ: гемоглобин > 9 г/дл.
• ПАЦИЕНТЫ АМКЛ: ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна составлять 6 месяцев или больше.

• ПАЦИЕНТЫ AMKL: пациентки детородного возраста (FOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (ХГЧ) в сыворотке крови в течение 7 дней до регистрации; ПРИМЕЧАНИЕ: FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:

  • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
  • Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)

• ПАЦИЕНТЫ АМКЛ: пациенты женского пола должны соответствовать хотя бы одному из следующих условий:

  • Должен быть в постменопаузе не менее 1 года до регистрации (не иметь детородного потенциала)
  • Должен быть хирургически стерилизован
  • Готовность использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (т.е. гормональные контрацептивы, внутриматочная спираль, диафрагма со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание) на время исследования
• ПАЦИЕНТЫ AMKL: пациенты мужского пола, даже если они были хирургически стерилизованы (состояние после вазэктомии), соглашаются использовать приемлемый метод контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения в течение 4 месяцев после последней дозы алисертиба.
• ПАЦИЕНТЫ AMKL: пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменное информированное согласие
• ПАЦИЕНТЫ MF: Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз миелофиброза (MF), как это определено критериями ВОЗ.

• ПАЦИЕНТЫ MF: Пациенты должны иметь промежуточный I риск или выше и соответствовать следующему:

  • Нуждается в лечении
  • Непереносимость или рефрактерность к руксолитинибу (или другим исследуемым ингибиторам янус-киназы [JAK]) ИЛИ маловероятна польза от руксолитиниба
  • Не подходит для трансплантации стволовых клеток
• ПАЦИЕНТЫ MF: Пациенты должны иметь статус ECOG 0-2
• ПАЦИЕНТЫ MF: Прямой билирубин < 1,5 x ULN
• ПАЦИЕНТЫ с МФ: АЛТ/АСТ = < 2,5 x ВГН
• ПАЦИЕНТЫ с МФ: креатинин < 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин.
• ПАЦИЕНТЫ MF: PT и PTT = < 1,5 x ULN
• ПАЦИЕНТЫ MF: ANC >= 1500/мм^3
• ПАЦИЕНТЫ с МФ: тромбоциты >= 100 000/мм^3
• ПАЦИЕНТЫ MF: ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна составлять 6 месяцев или больше.
• ПАЦИЕНТЫ MF: пациентки детородного возраста (FOCBP) должны иметь отрицательный тест на беременность бета-ХГЧ в сыворотке в течение 7 дней до регистрации.

• ПАЦИЕНТЫ MF: Пациенты женского пола должны соответствовать хотя бы одному из следующих условий:

  • Должен быть в постменопаузе не менее 1 года до регистрации (не иметь детородного потенциала)
  • Должен быть хирургически стерилизован
  • Готовность использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (т.е. гормональные контрацептивы, внутриматочная спираль, диафрагма со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание) на время исследования
• ПАЦИЕНТЫ МФ: пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. состояние после вазэктомии) соглашается использовать приемлемый метод контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения в течение 4 месяцев после приема последней дозы алисертиба.
• ПАЦИЕНТЫ MF: Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Пациенты, получавшие лечение клинически значимыми индукторами ферментов (например, противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, или рифампицин, рифабутин, рафапентин или зверобой) в течение 14 дней до регистрации, не имеют права.
• Пациенты, которые получали какие-либо исследуемые продукты, противоопухолевые препараты или лучевую терапию в течение 14 дней до регистрации, не имеют права; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты, активно получающие гидроксимочевину, соответствуют критериям и могут продолжать получать гидроксимочевину в течение 1 цикла лечения по протоколу.
• Пациенты, которые ранее получали препарат, нацеленный на киназу Aurora A (включая алисертиб), не имеют права на участие.
• Пациенты, которые получали кортикостероиды в течение 7 дней до регистрации, не имеют права, ЕСЛИ ТОЛЬКО пациент не принимал непрерывную дозу преднизолона не более 15 мг/день в течение как минимум 1 месяца до этого; ПРИМЕЧАНИЕ: разрешено использование низких доз стероидов для контроля тошноты и рвоты; местное использование стероидов и ингаляционные стероиды также разрешены
• Пациенты, которые являются кандидатами (подходящими и желающими) для стандартного и/или потенциально излечивающего лечения, не имеют права
• Пациенты, получившие лучевую терапию более чем на 25% костного мозга, не подходят (облучение всего таза считается более 25%).
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение одного месяца (28 дней) до регистрации, не имеют права.
• Пациенты, перенесшие ранее аллогенную трансплантацию костного мозга или органов, не подходят.
• Пациенты, у которых была диарея 2 степени или выше, несмотря на оптимальную антидиарейную поддерживающую терапию в течение 7 дней до регистрации, не имеют права.
• Пациенты, у которых была периферическая невропатия 2 степени или выше в течение 14 дней до регистрации, не имеют права.
• Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда в течение 6 месяцев (24 недель) до регистрации, не имеют права.
• Пациенты с сердечной недостаточностью III или IV класса (согласно определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), неконтролируемой стенокардией, тяжелыми неконтролируемыми желудочковыми аритмиями или электрокардиографическими признаками острой ишемии или активными нарушениями проводящей системы не подходят.
• Пациенты с известными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечными процедурами, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость алисертиба, не подходят; примеры включают (но не ограничиваются) частичную гастрэктомию, хирургию тонкой кишки в анамнезе и целиакию.
• Пациенты с известной историей синдрома неконтролируемого апноэ сна и других состояний, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости (например, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких или потребность в дополнительном кислороде), не подходят.
• Пациенты, которым требуется постоянное введение ингибитора протонной помпы, антагониста гистамина-2 (Н2) или ферментов поджелудочной железы, не подходят; разрешен прерывистый прием антацидов или Н2-антагонистов
• Пациенты с системной инфекцией, требующей внутривенной (в/в) терапии антибиотиками в течение 14 дней до регистрации (или с другой тяжелой инфекцией), не имеют права.
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не имеют права.
• Пациенты с известным положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В не подходят.
• Пациенты, которые знали или подозревали активную инфекцию гепатита С, не имеют права; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита С имеют право на участие.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, не имеют права.
• Пациенты с тяжелыми острыми или хроническими медицинскими или психическими заболеваниями, включая неконтролируемый диабет, мальабсорбцию, резекцию поджелудочной железы или верхнего отдела тонкой кишки, потребность в ферментах поджелудочной железы, любое состояние, которое может изменить всасывание пероральных препаратов в тонкой кишке, или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличивают риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут мешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование, не имеют права
• Пациенты с симптоматическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) не подходят.
• Пациенты, у которых было диагностировано или лечилось другое злокачественное новообразование в течение 3 лет до регистрации, не имеют права, за исключением следующих случаев: полностью резецированная базально-клеточная карцинома или плоскоклеточный рак кожи, злокачественное новообразование in situ или рак предстательной железы низкого риска после радикального лечения. терапия
• Пациенты, которые не могут проглотить лекарство для приема внутрь или не желают соблюдать требования к его применению, не имеют права на участие.
• Пациенты, которым требуется введение миелоидных факторов роста или переливание тромбоцитов в течение 14 дней до регистрации, не имеют права.