Alisertib til behandling af patienter med myelofibrose eller recidiverende eller refraktær akut megakaryoblastisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• AMKL-PATIENTER: Patienter skal have en bekræftet diagnose af recidiverende/refraktær akut megakaryoblastisk leukæmi (AMKL), som defineret af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier
• AMKL PATIENTER: Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status 0-2
• AMKL-PATIENTER: Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• AMKL-PATIENTER: Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• AMKL-PATIENTER: Kreatinin < 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance > 30 ml/min.
• AMKL-PATIENTER: Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• AMKL-PATIENTER: Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3
• AMKL-PATIENTER: Blodplader >= 100.000/mm^3
• AMKL-PATIENTER: Hæmoglobin > 9 g/dL
• AMKL-PATIENTER: Patienter skal have en forventet forventet levetid på 6 måneder eller mere

• AMKL-PATIENTER: Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (FOCBP) skal have en negativ serum beta-human choriongonadotropin (HCG) graviditetstest inden for 7 dage før registrering; BEMÆRK: en FOCBP er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

  • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi
  • Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)

• AMKL-PATIENTER: Kvindelige patienter skal opfylde mindst én af følgende betingelser:

  • Skal være postmenopausal i mindst 1 år før registrering (ikke i den fødedygtige alder)
  • Skal steriliseres kirurgisk
  • Villig til at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. hormonelle præventionsmidler, intrauterin anordning, mellemgulv med sæddræbende middel, kondom med sæddræbende middel eller afholdenhed) under undersøgelsens varighed
• AMKL-PATIENTER: Mandlige patienter, selv om de er kirurgisk steriliserede (status post-vasektomi), indvilliger i at bruge en acceptabel præventionsmetode under hele undersøgelsesbehandlingsperioden indtil 4 måneder efter den sidste dosis alisertib
• AMKL-PATIENTER: Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
• MF-PATIENTER: Patienter skal have en bekræftet diagnose af myelofibrose (MF), som defineret af WHO-kriterier

• MF-PATIENTER: Patienter skal have mellem I risiko eller højere og opfylde følgende:

  • Trænger til behandling
  • Intolerant eller refraktær over for ruxolitinib (eller andre Janus kinase [JAK]-hæmmere) ELLER usandsynligt at drage fordel af ruxolitinib
  • Ikke berettiget til stamcelletransplantation
• MF-PATIENTER: Patienter skal have en ECOG-status 0-2
• MF-PATIENTER: Direkte bilirubin < 1,5 x ULN
• MF-PATIENTER: ALT/AST =< 2,5 x ULN
• MF-PATIENTER: Kreatinin < 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance > 30 ml/min.
• MF-PATIENTER: PT og PTT =< 1,5 x ULN
• MF-PATIENTER: ANC >= 1500/mm^3
• MF-PATIENTER: Blodplader >= 100.000/mm^3
• MF-PATIENTER: Patienter skal have en forventet forventet levetid på 6 måneder eller mere
• MF-PATIENTER: Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (FOCBP) skal have en negativ serum beta-HCG-graviditetstest inden for 7 dage før registrering

• MF-PATIENTER: Kvindelige patienter skal opfylde mindst én af følgende betingelser:

  • Skal være postmenopausal i mindst 1 år før registrering (ikke i den fødedygtige alder)
  • Skal steriliseres kirurgisk
  • Villig til at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. hormonelle præventionsmidler, intrauterin anordning, mellemgulv med sæddræbende middel, kondom med sæddræbende middel eller afholdenhed) under undersøgelsens varighed
• MF-PATIENTER: Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi) accepterer at bruge en acceptabel præventionsmetode under hele undersøgelsesbehandlingsperioden op til 4 måneder efter den sidste dosis alisertib
• MF-PATIENTER: Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har modtaget behandling med klinisk signifikante enzyminducere (såsom enzyminducerende antiepileptika phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rafapentin eller perikon) inden for 14 dage før registrering, er ikke kvalificerede.
• Patienter, der har modtaget undersøgelsesprodukter, antineoplastiske terapier eller strålebehandling inden for 14 dage før registrering, er ikke kvalificerede; BEMÆRK: Patienter, der aktivt modtager hydroxyurinstof, er kvalificerede og kan fortsætte med at modtage hydroxyurinstof gennem cyklus 1 af protokolbehandling
• Patienter, der tidligere har modtaget et Aurora A-kinase-målrettet middel (inklusive alisertib), er ikke kvalificerede
• Patienter, der har modtaget kortikosteroider inden for 7 dage før registrering, er ikke berettigede, MEDMINDRE patienten har taget en kontinuerlig dosis på højst 15 mg/dag af prednison i mindst 1 måned før; BEMÆRK: lavdosis steroidbrug til kontrol af kvalme og opkastning vil være tilladt; topisk steroidbrug og inhalationssteroider er også tilladt
• Patienter, der er kandidater (berettigede og villige) til standard- og/eller potentielt helbredende behandlinger, er ikke kvalificerede
• Patienter, der har fået strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven, er ikke kvalificerede (bestråling af hele bækkenet anses for at være over 25 %)
• Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for en måned (28 dage) før registrering, er ikke berettigede
• Patienter, der tidligere har haft allogen knoglemarvs- eller organtransplantation, er ikke kvalificerede
• Patienter, der har haft grad 2 eller højere diarré, på trods af optimal antidiarré støttende behandling, inden for 7 dage før registrering er ikke kvalificerede
• Patienter, der har haft grad 2 eller højere perifer neuropati inden for 14 dage før registrering er ikke kvalificerede
• Patienter, der har haft et myokardieinfarkt inden for 6 måneder (24 uger) før registrering er ikke kvalificerede
• Patienter, der har klasse III eller IV hjertesvigt (som defineret af New York Heart Association), ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem er ikke kvalificerede
• Patienter, som har kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller gastrointestinale procedurer, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af alisertib, er ikke kvalificerede; eksempler inkluderer (men er ikke begrænset til) delvis gastrectomi, historie med tyndtarmskirurgi og cøliaki
• Patienter, der har en kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kan resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne (såsom alvorlig kronisk obstruktiv lungesygdom eller behov for supplerende ilt) er ikke kvalificerede
• Patienter, som har behov for konstant administration af protonpumpehæmmer, histamin-2 (H2) antagonist eller pancreasenzymer, er ikke kvalificerede; intermitterende brug af antacida eller H2-antagonister er tilladt
• Patienter, der har en systemisk infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotikabehandling inden for 14 dage før registrering (eller anden alvorlig infektion), er ikke kvalificerede
• Patienter, der er kendt for human immundefektvirus (HIV)-positive, er ikke kvalificerede
• Patienter, som er kendt for hepatitis B overfladeantigen positive, er ikke kvalificerede
• Patienter, der har kendt eller mistænkt aktive hepatitis C-infektioner, er ikke kvalificerede; BEMÆRK: Patienter, der er hepatitis C overfladeantigenpositive, er kvalificerede
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, er ikke berettigede
• Patienter, der har en alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, behov for bugspytkirtelenzymer, enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse, er ikke kvalificerede
• Patienter, der har symptomatisk involvering af centralnervesystemet (CNS) er ikke kvalificerede
• Patienter, der er blevet diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 3 år før registrering, er ikke berettigede bortset fra disse undtagelser: fuldstændigt resekeret basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatacancer efter helbredende terapi
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oral medicin eller ikke er villige til at overholde administrationskravene, er ikke berettigede
• Patienter, der kræver administration af myeloid vækstfaktorer eller blodpladetransfusioner inden for 14 dage før registrering, er ikke kvalificerede