Alisertib en el tratamiento de pacientes con mielofibrosis o leucemia megacarioblástica aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• PACIENTES CON AMKL: Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de leucemia megacarioblástica aguda (AMKL) recidivante/refractaria, según la definición de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• PACIENTES AMKL: Los pacientes deben tener un estado 0-2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• PACIENTES AMKL: Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• PACIENTES AMKL: Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN
• PACIENTES AMKL: creatinina < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado > 30 ml/min
• PACIENTES AMKL: Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN
• PACIENTES AMKL: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• PACIENTES AMKL: Plaquetas >= 100,000/mm^3
• PACIENTES AMKL: Hemoglobina > 9 g/dL
• PACIENTES AMKL: Los pacientes deben tener una expectativa de vida estimada de 6 meses o más

• PACIENTES AMKL: las pacientes en edad fértil (FOCBP) deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (HCG) en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al registro; NOTA: una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

  • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral
  • Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)

• PACIENTES AMKL: Las pacientes mujeres deben cumplir al menos una de las siguientes condiciones:

  • Debe ser posmenopáusica durante al menos 1 año antes del registro (no en edad fértil)
  • Debe ser esterilizado quirúrgicamente.
  • Dispuesto a usar un método aceptable de control de la natalidad (es decir, anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio
• PACIENTES AMKL: Los pacientes masculinos, incluso si están esterilizados quirúrgicamente (estado posterior a la vasectomía), aceptan usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período de tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de alisertib
• PACIENTES AMKL: Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado por escrito
• PACIENTES MF: Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de mielofibrosis (MF), según lo definido por los criterios de la OMS

• PACIENTES CON MF: Los pacientes deben tener un riesgo intermedio o superior y cumplir con lo siguiente:

  • En necesidad de tratamiento
  • Intolerante o refractario a ruxolitinib (u otros inhibidores de la Janus quinasa [JAK] en investigación) O es poco probable que se beneficie de ruxolitinib
  • No elegible para trasplante de células madre
• PACIENTES MF: Los pacientes deben tener un estado ECOG 0-2
• PACIENTES MF: Bilirrubina directa < 1,5 x LSN
• PACIENTES MF: ALT/AST =< 2,5 x LSN
• PACIENTES MF: creatinina < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado > 30 ml/min
• PACIENTES MF: PT y PTT =< 1,5 x LSN
• PACIENTES MF: RAN >= 1500/mm^3
• PACIENTES MF: Plaquetas >= 100.000/mm^3
• PACIENTES MF: Los pacientes deben tener una expectativa de vida estimada de 6 meses o más
• PACIENTES MF: las pacientes en edad fértil (FOCBP) deben tener una prueba de embarazo beta-HCG negativa dentro de los 7 días anteriores al registro

• PACIENTES MF: Las pacientes mujeres deben cumplir al menos una de las siguientes condiciones:

  • Debe ser posmenopáusica durante al menos 1 año antes del registro (no en edad fértil)
  • Debe ser esterilizado quirúrgicamente.
  • Dispuesto a usar un método aceptable de control de la natalidad (es decir, anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio
• PACIENTES MF: Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, después de la vasectomía) acepta usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período de tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de alisertib
• PACIENTES MF: Los pacientes deben poder entender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que hayan recibido tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos (como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rafapentina o hierba de San Juan) dentro de los 14 días anteriores al registro no son elegibles
• Los pacientes que hayan recibido productos en investigación, terapias antineoplásicas o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al registro no son elegibles; NOTA: los pacientes que reciben hidroxiurea activamente son elegibles y pueden continuar recibiendo hidroxiurea durante el ciclo 1 del tratamiento del protocolo
• Los pacientes que hayan recibido la administración previa de un agente dirigido a la quinasa Aurora A (incluido alisertib) no son elegibles
• Los pacientes que hayan recibido corticosteroides dentro de los 7 días previos al registro no son elegibles, A MENOS que el paciente haya estado tomando una dosis continua de no más de 15 mg/día de prednisona durante al menos 1 mes antes; NOTA: se permitirá el uso de dosis bajas de esteroides para el control de las náuseas y los vómitos; También se permite el uso de esteroides tópicos y esteroides inhalados.
• Los pacientes que son candidatos (elegibles y dispuestos) para tratamientos estándar y/o potencialmente curativos no son elegibles
• Los pacientes que han recibido radioterapia en más del 25 % de la médula ósea no son elegibles (la radiación pélvica completa se considera superior al 25 %).
• Los pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de un mes (28 días) antes del registro no son elegibles
• Los pacientes que hayan tenido un trasplante alogénico previo de médula ósea o de órganos no son elegibles
• Los pacientes que han tenido diarrea de grado 2 o superior, a pesar de un tratamiento de apoyo antidiarreico óptimo, dentro de los 7 días anteriores al registro no son elegibles
• Los pacientes que hayan tenido neuropatía periférica de grado 2 o superior dentro de los 14 días anteriores al registro no son elegibles
• Los pacientes que hayan tenido un infarto de miocardio dentro de los 6 meses (24 semanas) anteriores al registro no son elegibles
• Los pacientes que tienen insuficiencia cardíaca de clase III o IV (según la definición de la New York Heart Association), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción no son elegibles.
• Los pacientes que tienen una enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimientos GI que podrían interferir con la absorción oral o la tolerancia de alisertib no son elegibles; los ejemplos incluyen (pero no se limitan a) gastrectomía parcial, antecedentes de cirugía del intestino delgado y enfermedad celíaca
• Los pacientes que tienen antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva (como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave o necesidad de oxígeno suplementario) no son elegibles.
• Los pacientes que requieren la administración constante de inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de histamina-2 (H2) o enzimas pancreáticas no son elegibles; se permite el uso intermitente de antiácidos o antagonistas H2
• Los pacientes que tienen una infección sistémica que requiere terapia con antibióticos por vía intravenosa (IV) dentro de los 14 días anteriores al registro (u otra infección grave) no son elegibles
• Los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles
• Los pacientes que se sabe que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B no son elegibles
• Los pacientes que tienen infecciones activas de hepatitis C conocidas o sospechadas no son elegibles; NOTA: los pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis C son elegibles
• Las pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles
• Pacientes que tienen una afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apropiado para la inscripción en este estudio no son elegibles
• Los pacientes que tienen compromiso sintomático del sistema nervioso central (SNC) no son elegibles
• Los pacientes que hayan sido diagnosticados o tratados por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al registro no son elegibles, aparte de estas excepciones: carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel completamente resecado, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de un tratamiento curativo. terapia
• Los pacientes que no pueden tragar medicamentos orales o no están dispuestos a cumplir con los requisitos de administración no son elegibles
• Los pacientes que requieren la administración de factores de crecimiento mieloide o transfusiones de plaquetas dentro de los 14 días anteriores al registro no son elegibles