Alisertib nel trattamento di pazienti con mielofibrosi o leucemia megacarioblastica acuta recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• PAZIENTI AMKL: I pazienti devono avere una diagnosi confermata di leucemia megacarioblastica acuta recidivante/refrattaria (AMKL), come definito dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
• PAZIENTI AMKL: i pazienti devono avere uno stato ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• PAZIENTI AMKL: Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• PAZIENTI AMKL: Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
• PAZIENTI AMKL: creatinina < 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata > 30 ml/min
• PAZIENTI AMKL: tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN
• PAZIENTI AMKL: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• PAZIENTI AMKL: piastrine >= 100.000/mm^3
• PAZIENTI AMKL: Emoglobina > 9 g/dL
• PAZIENTI AMKL: i pazienti devono avere un'aspettativa di vita stimata di 6 mesi o superiore

• PAZIENTI AMKL: Le pazienti di sesso femminile in età fertile (FOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo per beta-gonadotropina corionica umana (HCG) sierica entro 7 giorni prima della registrazione; NOTA: un FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

  • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
  • Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)

• PAZIENTI AMKL: le pazienti di sesso femminile devono soddisfare almeno una delle seguenti condizioni:

  • Deve essere in post-menopausa da almeno 1 anno prima della registrazione (non potenzialmente fertile)
  • Deve essere sterilizzato chirurgicamente
  • Disponibilità a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad es. contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio
• PAZIENTI AMKL: I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (stato post-vasectomia) accettano di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante l'intero periodo di trattamento in studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di alisertib
• PAZIENTI AMKL: I pazienti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un consenso informato scritto
• PAZIENTI MF: I pazienti devono avere una diagnosi confermata di mielofibrosi (MF), come definito dai criteri dell'OMS

• PAZIENTI MF: I pazienti devono essere a rischio intermedio I o superiore e soddisfare i seguenti requisiti:

  • Necessita di cure
  • Intolleranti o refrattari a ruxolitinib (o altri inibitori sperimentali della Janus chinasi [JAK]) OPPURE è improbabile che traggano beneficio da ruxolitinib
  • Non idoneo al trapianto di cellule staminali
• PAZIENTI MF: i pazienti devono avere uno stato ECOG 0-2
• PAZIENTI MF: Bilirubina diretta < 1,5 x ULN
• PAZIENTI MF: ALT/AST =< 2,5 x ULN
• PAZIENTI MF: creatinina < 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata > 30 ml/min
• PAZIENTI MF: PT e PTT =< 1,5 x ULN
• PAZIENTI MF: ANC >= 1500/mm^3
• PAZIENTI MF: piastrine >= 100.000/mm^3
• PAZIENTI MF: I pazienti devono avere un'aspettativa di vita stimata di 6 mesi o superiore
• PAZIENTI MF: Le pazienti di sesso femminile in età fertile (FOCBP) devono avere un test di gravidanza per beta-HCG sierico negativo entro 7 giorni prima della registrazione

• PAZIENTI MF: Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare almeno una delle seguenti condizioni:

  • Deve essere in post-menopausa da almeno 1 anno prima della registrazione (non potenzialmente fertile)
  • Deve essere sterilizzato chirurgicamente
  • Disponibilità a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad es. contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio
• PAZIENTI MF: Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia) accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante l'intero periodo di trattamento dello studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di alisertib
• PAZIENTI MF: I pazienti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti che hanno ricevuto un trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi (come farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital o rifampicina, rifabutina, rafapentina o erba di San Giovanni) nei 14 giorni precedenti la registrazione non sono idonei
• I pazienti che hanno ricevuto prodotti sperimentali, terapie antineoplastiche o radioterapia nei 14 giorni precedenti la registrazione non sono idonei; NOTA: i pazienti che ricevono attivamente idrossiurea sono idonei e possono continuare a ricevere idrossiurea fino al ciclo 1 del trattamento del protocollo
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente somministrazione di un agente mirato alla chinasi Aurora A (incluso alisertib) non sono idonei
• I pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi nei 7 giorni precedenti la registrazione non sono idonei, A MENO CHE il paziente abbia assunto una dose continua di non più di 15 mg/die di prednisone per almeno 1 mese prima; NOTA: sarà consentito l'uso di steroidi a basso dosaggio per il controllo della nausea e del vomito; sono consentiti anche l'uso topico di steroidi e steroidi per via inalatoria
• I pazienti che sono candidati (idonei e disponibili) a trattamenti standard e/o potenzialmente curativi non sono idonei
• I pazienti che hanno ricevuto radioterapia su più del 25% del midollo osseo non sono idonei (l'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%)
• I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro un mese (28 giorni) prima della registrazione non sono idonei
• I pazienti che hanno avuto un precedente trapianto di midollo osseo o di organi allogenici non sono ammissibili
• I pazienti che hanno avuto diarrea di grado 2 o superiore, nonostante una terapia di supporto antidiarroica ottimale, entro 7 giorni prima della registrazione non sono idonei
• I pazienti che hanno avuto una neuropatia periferica di grado 2 o superiore entro 14 giorni prima della registrazione non sono idonei
• I pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio entro 6 mesi (24 settimane) prima della registrazione non sono idonei
• I pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV (come definita dalla New York Heart Association), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo non sono ammissibili
• I pazienti con patologie gastrointestinali (GI) note o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di alisertib non sono ammissibili; gli esempi includono (ma non sono limitati a) gastrectomia parziale, storia di chirurgia dell'intestino tenue e malattia celiaca
• I pazienti che hanno una storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero causare un'eccessiva sonnolenza diurna (come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva o necessità di ossigeno supplementare) non sono ammissibili
• I pazienti che necessitano di una somministrazione costante di inibitori della pompa protonica, antagonisti dell'istamina-2 (H2) o enzimi pancreatici non sono idonei; è consentito l'uso intermittente di antiacidi o antagonisti H2
• I pazienti che hanno un'infezione sistemica che richiede una terapia antibiotica per via endovenosa (IV) entro 14 giorni prima della registrazione (o altra infezione grave) non sono idonei
• I pazienti che sono noti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono idonei
• I pazienti che sono noti per l'antigene di superficie dell'epatite B non sono idonei
• I pazienti che hanno infezioni attive note o sospette di epatite C non sono ammissibili; NOTA: i pazienti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite C sono idonei
• Le pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento non sono idonee
• Pazienti con una grave condizione medica o psichiatrica acuta o cronica, inclusi diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che potrebbe modificare l'assorbimento intestinale di farmaci orali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'arruolamento in questo studio non sono ammissibili
• I pazienti con coinvolgimento sintomatico del sistema nervoso centrale (SNC) non sono idonei
• I pazienti che sono stati diagnosticati o trattati per un altro tumore maligno entro 3 anni prima della registrazione non sono ammissibili a parte queste eccezioni: carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle completamente resecato, un tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo trattamento curativo terapia
• I pazienti che non sono in grado di deglutire farmaci per via orale o non sono disposti a rispettare i requisiti di amministrazione non sono idonei
• I pazienti che richiedono la somministrazione di fattori di crescita mieloidi o trasfusioni di piastrine entro 14 giorni prima della registrazione non sono idonei