Alisertib no tratamento de pacientes com mielofibrose ou leucemia megacarioblástica aguda recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

• PACIENTES DE AMKL: Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado de leucemia megacarioblástica aguda recidivante/refratária (AMKL), conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS)
• PACIENTES AMKL: Os pacientes devem ter um status 0-2 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• PACIENTES AMKL: bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• PACIENTES AMKL: Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN
• PACIENTES AMKL: Creatinina < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada > 30 ml/min
• PACIENTES AMKL: Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN
• PACIENTES AMKL: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3
• PACIENTES AMKL: Plaquetas >= 100.000/mm^3
• PACIENTES AMKL: Hemoglobina > 9 g/dL
• PACIENTES AMKL: Os pacientes devem ter expectativa de vida estimada de 6 meses ou mais

• PACIENTES AMKL: Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (FOCBP) devem ter um teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérico negativo dentro de 7 dias antes do registro; NOTA: uma FOCBP é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter passado por uma ligadura de trompas ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

  • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral
  • Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)

• PACIENTES AMKL: Pacientes do sexo feminino devem atender pelo menos uma das seguintes condições:

  • Deve estar na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes do registro (sem potencial para engravidar)
  • Deve ser esterilizado cirurgicamente
  • Disposto a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo
• PACIENTES AMKL: Pacientes do sexo masculino, mesmo se esterilizados cirurgicamente (status pós-vasectomia) concordam em usar um método aceitável de contracepção durante todo o período de tratamento do estudo até 4 meses após a última dose de alisertib
• PACIENTES AMKL: Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um consentimento informado por escrito
• PACIENTES COM MF: Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado de mielofibrose (MF), conforme definido pelos critérios da OMS

• PACIENTES COM MF: Os pacientes devem ser de risco intermediário I ou superior e atender ao seguinte:

  • Precisando de tratamento
  • Intolerante ou refratário ao ruxolitinibe (ou outros inibidores da Janus quinase [JAK] em investigação) OU improvável que se beneficie do ruxolitinibe
  • Inelegível para transplante de células-tronco
• PACIENTES MF: Os pacientes devem ter um status ECOG 0-2
• PACIENTES COM MF: bilirrubina direta < 1,5 x LSN
• PACIENTES COM MF: ALT/AST =< 2,5 x LSN
• PACIENTES COM MF: Creatinina < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada > 30 ml/min
• PACIENTES MF: PT e PTT = < 1,5 x LSN
• PACIENTES MF: CAN >= 1500/mm^3
• PACIENTES COM MF: Plaquetas >= 100.000/mm^3
• PACIENTES COM MF: Os pacientes devem ter expectativa de vida estimada de 6 meses ou mais
• PACIENTES COM MF: Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (FOCBP) devem ter um teste de gravidez beta-HCG sérico negativo dentro de 7 dias antes do registro

• PACIENTES COM MF: Pacientes do sexo feminino devem atender a pelo menos uma das seguintes condições:

  • Deve estar na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes do registro (sem potencial para engravidar)
  • Deve ser esterilizado cirurgicamente
  • Disposto a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo
• PACIENTES COM MF: Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (i.e. status pós-vasectomia) concorda em usar um método aceitável de contracepção durante todo o período de tratamento do estudo até 4 meses após a última dose de alisertib
• PACIENTES COM MF: Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos (como fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital ou rifampicina, rifabutina, rafapentina ou erva de São João) nos 14 dias anteriores ao registro não são elegíveis
• Os pacientes que receberam quaisquer produtos experimentais, terapias antineoplásicas ou radioterapia dentro de 14 dias antes do registro não são elegíveis; NOTA: os pacientes que recebem ativamente hidroxiureia são elegíveis e podem continuar a receber hidroxiureia até o ciclo 1 do tratamento de protocolo
• Pacientes que receberam administração anterior de um agente direcionado Aurora A quinase (incluindo alisertib) não são elegíveis
• Os pacientes que receberam corticosteroides nos 7 dias anteriores ao registro não são elegíveis, A MENOS que o paciente tenha tomado uma dose contínua de não mais que 15 mg/dia de prednisona por pelo menos 1 mês antes; NOTA: será permitido o uso de esteroides em baixa dose para controle de náuseas e vômitos; uso de esteróides tópicos e esteróides inalados também são permitidos
• Pacientes candidatos (elegíveis e dispostos) para tratamentos padrão e/ou potencialmente curativos não são elegíveis
• Pacientes que receberam radioterapia em mais de 25% da medula óssea não são elegíveis (considera-se que a radiação pélvica total é superior a 25%)
• Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte dentro de um mês (28 dias) antes do registro não são elegíveis
• Pacientes que tiveram medula óssea alogênica ou transplante de órgão não são elegíveis
• Pacientes que tiveram diarreia de grau 2 ou superior, apesar do tratamento de suporte antidiarreico ideal, dentro de 7 dias antes do registro não são elegíveis
• Pacientes que tiveram neuropatia periférica de grau 2 ou superior dentro de 14 dias antes do registro não são elegíveis
• Pacientes que tiveram infarto do miocárdio dentro de 6 meses (24 semanas) antes do registro não são elegíveis
• Pacientes com insuficiência cardíaca classe III ou IV (conforme definido pela New York Heart Association), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo não são elegíveis
• Os doentes com doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimentos GI que possam interferir com a absorção oral ou tolerância de alisertib não são elegíveis; exemplos incluem (mas não estão limitados a) gastrectomia parcial, história de cirurgia do intestino delgado e doença celíaca
• Pacientes com história conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que possam resultar em sonolência diurna excessiva (como doença pulmonar obstrutiva crônica grave ou necessidade de oxigênio suplementar) não são elegíveis
• Pacientes que necessitam de administração constante de inibidor da bomba de prótons, antagonista de histamina-2 (H2) ou enzimas pancreáticas não são elegíveis; o uso intermitente de antiácidos ou antagonistas H2 é permitido
• Pacientes com infecção sistêmica que requerem antibioticoterapia intravenosa (IV) nos 14 dias anteriores ao registro (ou outra infecção grave) não são elegíveis
• Pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis
• Pacientes que são sabidamente positivos para o antígeno de superfície da hepatite B não são elegíveis
• Pacientes com infecção conhecida ou suspeita de hepatite C ativa não são elegíveis; OBSERVAÇÃO: pacientes com antígeno de superfície de hepatite C positivo são elegíveis
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando não são elegíveis
• Pacientes que têm uma condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes não controlada, má absorção, ressecção do pâncreas ou intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção intestinal de medicamentos orais ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo não são elegíveis
• Pacientes com envolvimento sintomático do sistema nervoso central (SNC) não são elegíveis
• Pacientes que foram diagnosticados ou tratados para outra malignidade dentro de 3 anos antes do registro não são elegíveis além destas exceções: carcinoma basocelular completamente ressecado ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após tratamento curativo terapia
• Os pacientes que não conseguem engolir a medicação oral ou não estão dispostos a cumprir os requisitos de administração não são elegíveis
• Pacientes que necessitam de administração de fatores de crescimento mielóide ou transfusões de plaquetas dentro de 14 dias antes do registro não são elegíveis