Alisertib v léčbě pacientů s myelofibrózou nebo relapsující nebo refrakterní akutní megakaryoblastickou leukémií

Kritéria pro zařazení:

• PACIENTI AMKL: Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu relabující/refrakterní akutní megakaryoblastické leukémie (AMKL), jak je definováno kritérii Světové zdravotnické organizace (WHO)
• PACIENTI AMKL: Pacienti musí mít status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• PACIENTI AMKL: Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• PACIENTI AMKL: Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN
• PACIENTI AMKL: Kreatinin < 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu > 30 ml/min
• PACIENTI AMKL: Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ULN
• PACIENTI AMKL: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• PACIENTI AMKL: Krevní destičky >= 100 000/mm^3
• PACIENTI AMKL: Hemoglobin > 9 g/dl
• PACIENTI AMKL: Odhadovaná délka života pacientů musí být 6 měsíců nebo více

• PACIENTKY AMKL: Pacientky ve fertilním věku (FOCBP) musí mít negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru do 7 dnů před registrací; POZNÁMKA: FOCBP je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

  • Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
  • Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)

• PACIENTI AMKL: Pacientky musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek:

  • Musí být po menopauze alespoň 1 rok před registrací (ne v plodném věku)
  • Musí být chirurgicky sterilizován
  • Ochota použít přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko, diafragma se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinence) po dobu trvání studie
• PACIENTI AMKL: Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (stav po vazektomii), souhlasí s používáním přijatelné metody antikoncepce během celého období léčby ve studii až do 4 měsíců po poslední dávce alisertibu
• PACIENTI AMKL: Pacienti musí být schopni porozumět a být ochotni podepsat písemný informovaný souhlas
• PACIENTI s MF: Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu myelofibrózy (MF), jak je definována kritérii WHO

• PACIENTI MF: Pacienti musí mít střední riziko I nebo vyšší a musí splňovat následující podmínky:

  • Potřebuje léčbu
  • Intolerantní nebo refrakterní na ruxolitinib (nebo jiné hodnocené inhibitory Janus kinázy [JAK]) NEBO je nepravděpodobné, že by ruxolitinib prospěl
  • Nevhodné pro transplantaci kmenových buněk
• PACIENTI MF: Pacienti musí mít stav ECOG 0-2
• PACIENTI MF: Přímý bilirubin < 1,5 x ULN
• PACIENTI MF: ALT/AST =< 2,5 x ULN
• PACIENTI s MF: Kreatinin < 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu > 30 ml/min
• PACIENTI MF: PT a PTT =< 1,5 x ULN
• PACIENTI MF: ANC >= 1500/mm^3
• PACIENTI MF: Krevní destičky >= 100 000/mm^3
• PACIENTI MF: Odhadovaná délka života pacientů musí být 6 měsíců nebo více
• PACIENTKY s MF: Pacientky ve fertilním věku (FOCBP) musí mít negativní sérový beta-HCG těhotenský test do 7 dnů před registrací

• PACIENTI MF: Pacientky musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek:

  • Musí být po menopauze alespoň 1 rok před registrací (ne v plodném věku)
  • Musí být chirurgicky sterilizován
  • Ochota použít přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko, diafragma se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinence) po dobu trvání studie
• PACIENTI MF: Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii) souhlasí s používáním přijatelné metody antikoncepce během celého studijního období léčby až do 4 měsíců po poslední dávce alisertibu
• PACIENTI MF: Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli během 14 dnů před registrací léčeni klinicky významnými induktory enzymů (jako jsou antiepileptika indukující enzymy fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital nebo rifampin, rifabutin, rafapentin nebo třezalka tečkovaná), nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří dostali jakékoli hodnocené produkty, antineoplastické terapie nebo radioterapie během 14 dnů před registrací, nejsou způsobilí; POZNÁMKA: Pacienti aktivně užívající hydroxymočovinu jsou způsobilí a mohou pokračovat v podávání hydroxymočoviny až do cyklu 1 protokolární léčby
• Pacienti, kterým bylo dříve podáváno činidlo cílené na kinázu Aurora A (včetně alisertibu), nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří dostávali kortikosteroidy během 7 dnů před registrací, nejsou způsobilí, POKUD pacient neužíval kontinuální dávku ne vyšší než 15 mg/den prednisonu alespoň 1 měsíc předtím; POZNÁMKA: Použití nízkých dávek steroidů pro kontrolu nevolnosti a zvracení bude povoleno; místní použití steroidů a inhalační steroidy jsou také povoleny
• Pacienti, kteří jsou kandidáty (způsobilými a ochotnými) pro standardní a/nebo potenciálně kurativní léčbu, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii na více než 25 % kostní dřeně, nejsou způsobilí (ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %)
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci do jednoho měsíce (28 dní) před registrací, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili alogenní transplantaci kostní dřeně nebo orgánu, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří měli průjem 2. nebo vyššího stupně, navzdory optimální protiprůjmové podpůrné péči během 7 dnů před registrací, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří měli periferní neuropatii stupně 2 nebo vyšší během 14 dnů před registrací, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří prodělali infarkt myokardu během 6 měsíců (24 týdnů) před registrací, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají srdeční selhání třídy III nebo IV (jak je definováno New York Heart Association), nekontrolovanou anginu pectoris, závažné nekontrolované komorové arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischémie nebo abnormality aktivního převodního systému, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří mají známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI postupy, které by mohly interferovat s perorální absorpcí nebo tolerancí alisertibu, nejsou vhodní; příklady zahrnují (ale nejsou omezeny na) částečnou gastrektomii, anamnézu operace tenkého střeva a celiakii
• Pacienti, kteří mají v anamnéze syndrom nekontrolované spánkové apnoe a další stavy, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti (jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc nebo potřeba doplňkového kyslíku), nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří mají požadavek na neustálé podávání inhibitoru protonové pumpy, antagonisty histaminu-2 (H2) nebo pankreatických enzymů, nejsou způsobilí; přerušované užívání antacidů nebo antagonistů H2 je povoleno
• Pacienti, kteří mají systémovou infekci vyžadující intravenózní (IV) antibiotickou léčbu během 14 dnů před registrací (nebo jinou závažnou infekci), nejsou způsobilí
• Pacienti, u kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), nejsou způsobilí
• Pacienti, u kterých je známo, že jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají známou nebo suspektní aktivní infekci hepatitidy C, nejsou způsobilí; POZNÁMKA: Pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy C, jsou způsobilí
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé
• Pacienti, kteří mají závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, požadavek na pankreatické enzymy, jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo může narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro zařazení do této studie
• Pacienti se symptomatickým postižením centrálního nervového systému (CNS) nejsou vhodní
• Pacienti, u kterých byla diagnostikována nebo léčena jiná malignita během 3 let před registrací, nejsou způsobilí, kromě těchto výjimek: kompletně resekovaný bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ malignita nebo nízkorizikový karcinom prostaty po vyléčení terapie
• Pacienti, kteří nejsou schopni polykat perorální léky nebo nejsou ochotni splnit požadavky na podávání, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří vyžadují podávání myeloidních růstových faktorů nebo transfuze krevních destiček během 14 dnů před registrací, nejsou způsobilí