Pacritinib associé à la décitabine ou à la cytarabine chez les patients âgés atteints de LAM (Pacritinib)

Il s'agit d'une étude de phase II monocentrique, ouverte et à deux bras sur l'activité clinique du pacritinib chez des patients âgés nouvellement diagnostiqués avec une LAM associée à la décitabine ou à la cytarabine. Dans cette étude, environ 61 patients seront inscrits au Weill Cornell Medical College. Le bras A comprend le pacritinib et la décitabine et recrutera 31 sujets, et le bras B comprend le pacritinib et la cytarabine et recrutera 30 sujets. Les bras A et B s'enrôleront séquentiellement. La dose de pacritinib sera de 200 mg deux fois par jour en continu.

Groupe A : chaque cycle : décitabine 20 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 10 jours, associée à un traitement continu de pacritinib 200 mg deux fois par jour.

Bras B : chaque cycle : cytarabine 20 mg sous-cutanée deux fois par jour pendant 10 jours en association avec le pacritinib continu 200 mg deux fois par jour.

Le traitement peut être administré en ambulatoire si l'hospitalisation n'est pas autrement nécessaire. Tous les efforts doivent être faits pour donner de la décitabine ou de la cytarabine consécutivement pendant 10 jours ; cependant si une interruption est nécessaire, une discussion aura lieu avec le moniteur médical et l'investigateur.

Le premier jour d'un cycle sera défini comme le jour où la décitabine ou la cytarabine est démarrée. Le premier traitement aura lieu le cycle 1, jour 1. L'hydroxyurée peut être utilisée à la discrétion de l'investigateur pendant les 28 premiers jours du cycle 1 pour maintenir le nombre de globules blancs (WBC) <30 000/µl. La biopsie et l'aspiration de la moelle osseuse seront effectuées entre les jours 22 et 56 de chaque cycle et le cycle de traitement suivant commencera entre les jours 22 et 56, à la discrétion de l'investigateur. Idéalement, les cycles seront administrés à des intervalles de 28 jours, mais des retards de traitement de la décitabine ou de la cytarabine jusqu'à 56 jours seront autorisés pour permettre la résolution des toxicités hématologiques non hématologiques et non liées à la maladie. Le soutien des cytokines stimulant les granulocytes sera autorisé à la discrétion de l'investigateur en cas de fièvre neutropénique/septicémie, conformément aux directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO).16 L'aspiration et la biopsie de la moelle osseuse seront effectuées dans les 5 jours suivant la récupération de la numération globulaire périphérique à un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/µL et de plaquettes ≥ 100 000/µL sans transfusions, ou au jour 28, selon la première éventualité. Si le nombre absolu de blastes dans le sang périphérique est ≥ 5000/µL au jour 21 du premier cycle, le deuxième cycle peut être administré immédiatement après l'aspiration et la biopsie de la moelle osseuse.

Chaque bras s'inscrira dans une conception en deux étapes de Simon, comme décrit dans la section 8. Dans le bras A, 16 sujets seront initialement inclus dans l'étude, et si 6 ou moins répondent, alors le bras A sera interrompu prématurément et l'étude passera au bras B. Dans le bras B, 15 sujets seront initialement inclus dans l'étude, et si 2 ou moins répondent, l'étude sera terminée plus tôt.

Durée du traitement à l'étude Les patients recevront un minimum de 4 cycles de traitement à moins qu'il n'y ait des preuves d'une toxicité inacceptable liée au régime ou d'une progression sans équivoque de la maladie pour laquelle l'investigateur recommande spécifiquement un traitement alternatif. Le pacritinib se poursuivra tout au long de l'étude.

Bras A :

Les patients qui obtiennent une rémission complète (RC), une rémission complète avec récupération plaquettaire incomplète (RCp) ou une rémission complète avec récupération incomplète de la formule sanguine (RCi) recevront des cycles ultérieurs de décitabine sur une base mensuelle avec de la décitabine 20 mg/m2 IV par jour pendant 5 jours avec le pacritinib. Les patients qui n'obtiennent pas de rémission complète, mais qui répondent au traitement (réponse partielle, réponse hématologique ou bénéfice clinique tel que déterminé par l'investigateur) recevront quatre cycles de 10 jours de décitabine avec pacritinib, comme indiqué dans la conception de l'étude, suivis de cycles d'entretien mensuels de décitabine 20 mg/m2 IV par jour pendant 5 jours + pacritinib par jour. Les cycles d'entretien se poursuivront indéfiniment jusqu'à la rechute ou la toxicité. Les patients peuvent être retirés de l'étude pour une allogreffe de cellules souches à la discrétion de l'investigateur.

Bras B :

Les patients continueront la cytarabine 20 mg sous-cutanée deux fois par jour pendant 10 jours en association avec le pacritinib jusqu'à 4 cycles pour obtenir une RC, une RCp ou une RCi. Les patients qui obtiennent une RC, une RCp ou une RCi après 4 cycles peuvent continuer à recevoir la maintenance mensuelle de la cytarabine 20 mg sous-cutanée deux fois par jour pendant 10 jours avec le pacritinib. Les cycles d'entretien se poursuivront indéfiniment jusqu'à la rechute ou la toxicité. Les patients peuvent être retirés de l'étude pour une allogreffe de cellules souches à la discrétion de l'investigateur.

Dépistage (jour d'étude -14 au jour 1) Initier et terminer les activités de dépistage dans les 14 jours précédant le traitement du cycle 1, jour 1.

Traitement (Cycle 1, Jour 1 jusqu'à la visite de fin de traitement) Cette période commence le jour où le patient reçoit le traitement pour la première fois et se termine à la visite de fin de traitement.

Suivi Après la fin de la visite de fin de traitement, tous les patients sont suivis pendant 30 jours et suivis tous les trois mois pour la survie et l'état de la maladie.

Critères d'évaluation de l'étude clinique L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du pacritinib associé à la décitabine ou à la cytarabine chez les patients âgés (≥ 65 ans) nouvellement diagnostiqués atteints de LAM. Le critère d'évaluation principal de cette étude sera la rémission complète selon les critères de l'International Working Group (IWG).

Les critères d'évaluation secondaires suivants seront évalués :

• Survie globale (SG)
• Taux de rémission globale (OS), défini comme CR + CRp + Cri + Rémission partielle (PR) sur la base des critères de réponse de l'IWG
• Survie sans rechute (RFS)
• Survie sans événement (EFS)
• Délai de réponse complète (TTCR)
• Durée de rémission

DISCUSSION SUR LA CONCEPTION DE L'ÉTUDE

Le pronostic des patients âgés atteints de LAM est médiocre, avec une survie médiane de seulement 9 à 12 mois. Les patients plus âgés ne sont souvent pas candidats à une chimiothérapie intensive ou à une allogreffe de cellules souches. La décitabine et la cytarabine à faible dose sont fréquemment utilisées pour le traitement initial des patients âgés atteints de LAM, mais les taux de RC sont de 40 à 50 % avec la décitabine et de 18 % avec la cytarabine. Le pacritinib est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase des tyrosine kinases FLT3 et Janus Kinase 3 (JAK3). L'objectif de l'essai clinique proposé est d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et la faisabilité du pacritinib associé à la décitabine ou à la cytarabine chez les patients âgés nouvellement diagnostiqués atteints de LAM. Le critère d'évaluation principal sera l'augmentation de la rémission complète.