Pacritinib v kombinaci s decitabinem nebo cytarabinem u starších pacientů s AML (Pacritinib)

Toto je jednocentrová, otevřená, dvouramenná studie fáze II klinické aktivity pakritinibu u starších pacientů s nově diagnostikovanou AML v kombinaci s decitabinem nebo cytarabinem. V této studii bude na Weill Cornell Medical College zapsáno přibližně 61 pacientů. Rameno A se skládá z pacritinibu a decitabinu a bude zařazovat 31 subjektů a rameno B se skládá z pacritinibu a cytarabinu a bude zařazovat 30 subjektů. Skupina A a B se zapíše postupně. Dávka pakritinibu bude 200 mg dvakrát denně nepřetržitě.

Rameno A: Každý cyklus: Decitabin 20 mg/m2 intravenózně denně po dobu 10 dnů v kombinaci s pokračující dávkou pakritinibu 200 mg dvakrát denně.

Rameno B: Každý cyklus: Cytarabin 20 mg subkutánně dvakrát denně po dobu 10 dnů v kombinaci s pokračující dávkou pakritinibu 200 mg dvakrát denně.

Léčba může být podána ambulantně, pokud není hospitalizace jinak nutná. Mělo by být vynaloženo veškeré úsilí na podávání decitabinu nebo cytarabinu po sobě po dobu 10 dnů; je-li však nutné přerušení, proběhne diskuse s lékařským monitorem a zkoušejícím.

První den cyklu bude definován jako den, kdy je zahájena léčba decitabinem nebo cytarabinem. První ošetření proběhne v cyklu 1, den 1. Hydroxymočovinu lze podle uvážení zkoušejícího používat prvních 28 dní v cyklu 1 k udržení počtu bílých krvinek (WBC) <30 000/µl. Biopsie kostní dřeně a aspirace budou prováděny mezi 22.-56. dnem každého cyklu a následný léčebný cyklus bude zahájen mezi 22.-56. dnem, podle uvážení zkoušejícího. V ideálním případě budou cykly podávány ve 28denních intervalech, ale bude povoleno odložení léčby decitabinem nebo cytarabinem až o 56 dnů, aby se umožnilo vyřešení nehematologických a s onemocněním nesouvisejících hematologických toxicit. Podpora cytokinů stimulujících granulocyty bude povolena podle uvážení zkoušejícího v případě neutropenické horečky/sepse podle pokynů Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO).16 Aspirace kostní dřeně a biopsie budou provedeny do 5 dnů od obnovení obrazu periferní krve na absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/µL a krevních destiček ≥ 100 000/µL bez transfuzí, nebo 28. den, podle toho, co nastane dříve. Pokud je absolutní počet blastů v periferní krvi ≥ 5000/µl v den 21 prvního cyklu, druhý cyklus může být podán ihned po aspiraci kostní dřeně a biopsii.

Každé rameno se zapíše do Simonova dvoufázového designu, jak je popsáno v části 8. V rameni A bude zpočátku do studie zařazeno 16 subjektů, a pokud odpoví 6 nebo méně, bude rameno A předčasně ukončeno a studie postoupí do ramene B. V rameni B bude zpočátku do studie zařazeno 15 subjektů, a pokud 2 nebo méně odpoví, studie bude předčasně ukončena.

Trvání studijní terapie Pacienti dostanou minimálně 4 cykly léčby, pokud neexistuje důkaz o nepřijatelné toxicitě související s režimem nebo jednoznačné progresi onemocnění, pro kterou výzkumník specificky doporučuje alternativní terapii. Pacritinib bude pokračovat po celou dobu studie.

Rameno A:

Pacienti, kteří dosáhnou kompletní remise (CR), kompletní remise s neúplným obnovením krevních destiček (CRp) nebo kompletní remise s neúplným obnovením krevního obrazu (CRi), budou dostávat následné cykly decitabinu na měsíční bázi s decitabinem 20 mg/m2 IV denně po dobu 5 dnů s pacritinibem. Pacienti, kteří nedosáhnou kompletní remise, ale kteří reagují na léčbu (částečná odpověď, hematologická odpověď nebo klinický přínos, jak určí zkoušející), dostanou čtyři 10denní cykly decitabinu s pakritinibem, jak je uvedeno v plánu studie, a následně měsíční udržovací cykly decitabinu 20 mg/m2 IV denně po dobu 5 dnů + denně pakritinib. Udržovací cykly budou pokračovat neomezeně dlouho až do relapsu nebo toxicity. Pacienti mohou být vyřazeni ze studie pro alogenní transplantaci kmenových buněk podle uvážení zkoušejícího.

Rameno B:

Pacienti budou pokračovat v podávání cytarabinu 20 mg subkutánně dvakrát denně po dobu 10 dnů v kombinaci s pakritinibem až po 4 cykly k dosažení CR, CRp nebo CRi. Ti pacienti, kteří dosáhnou CR, CRp nebo CRi po 4 cyklech, mohou pokračovat v měsíční udržovací dávce cytarabinu 20 mg subkutánně dvakrát denně po dobu 10 dnů s pakritinibem. Udržovací cykly budou pokračovat neomezeně dlouho až do relapsu nebo toxicity. Pacienti mohou být vyřazeni ze studie pro alogenní transplantaci kmenových buněk podle uvážení zkoušejícího.

Screening (den studie -14 až den 1) Zahajte a dokončete screeningové aktivity do 14 dnů před léčbou 1. cyklem, 1. dnem.

Léčba (1. cyklus, den 1 až po návštěvu na konci léčby) Toto období začíná dnem, kdy pacient poprvé obdrží léčbu, a končí návštěvou na konci léčby.

Sledování Po dokončení návštěvy na konci léčby jsou všichni pacienti sledováni po dobu 30 dnů a každé tři měsíce sledováni z hlediska přežití a stavu onemocnění.

Cílové body klinické studie Primárním cílem studie je vyhodnotit bezpečnost a účinnost pakritinibu v kombinaci s decitabinem nebo cytarabinem u nově diagnostikovaných starších (≥65 let) pacientů s AML. Primárním cílovým parametrem této studie bude kompletní remise podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (IWG).

Budou hodnoceny následující sekundární koncové body:

• Celkové přežití (OS)
• Míra celkové remise (OS), definovaná jako CR + CRp + Cri + částečná remise (PR) na základě kritérií odezvy IWG
• Přežití bez relapsu (RFS)
• Přežití bez událostí (EFS)
• Time to Complete Response (TTCR)
• Doba trvání remise

DISKUSE O DESIGNU STUDIÍ

Prognóza pro starší pacienty s AML je špatná, s mediánem přežití pouze 9-12 měsíců. Starší pacienti často nejsou kandidáty na intenzivní chemoterapii nebo alogenní transplantaci kmenových buněk. Decitabin a nízké dávky cytarabinu se často používají k předběžné léčbě starších pacientů s AML, avšak výskyt CR je 40–50 % u decitabinu a 18 % u cytarabinu. Pacritinib je účinný inhibitor tyrosinkinázy tyrosinkináz FLT3 a Janus kinázy 3 (JAK3). Cílem navrhované klinické studie je zhodnotit účinnost, bezpečnost a proveditelnost pakritinibu v kombinaci s decitabinem nebo cytarabinem u nově diagnostikovaných starších pacientů s AML. Primárním cílovým parametrem bude zvýšení kompletní remise.