Pacritinib combinato con decitabina o citarabina in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (Pacritinib)

Si tratta di uno studio monocentrico, in aperto, di fase II a due bracci sull'attività clinica di pacritinib in pazienti anziani con nuova diagnosi di AML in combinazione con decitabina o citarabina. In questo studio, circa 61 pazienti saranno arruolati presso il Weill Cornell Medical College. Il braccio A consiste in pacritinib e decitabina e arruolerà 31 soggetti, mentre il braccio B consiste in pacritinib e citarabina e arruolerà 30 soggetti. I bracci A e B si iscriveranno in sequenza. La dose di pacritinib sarà di 200 mg due volte al giorno continuativamente.

Braccio A: ogni ciclo: decitabina 20 mg/m2 per via endovenosa al giorno per 10 giorni in combinazione con pacritinib 200 mg due volte al giorno in corso.

Braccio B: ogni ciclo: citarabina 20 mg per via sottocutanea due volte al giorno per 10 giorni in combinazione con pacritinib 200 mg due volte al giorno in corso.

Il trattamento può essere somministrato su base ambulatoriale se il ricovero non è altrimenti richiesto. Deve essere fatto ogni sforzo per somministrare decitabina o citarabina consecutivamente per 10 giorni; tuttavia, se è necessaria un'interruzione, si terrà una discussione con il supervisore medico e lo sperimentatore.

Il primo giorno di un ciclo sarà definito come il giorno in cui viene iniziata la decitabina o la citarabina. Il primo trattamento avrà luogo il Ciclo 1, giorno 1. L'idrossiurea può essere utilizzata a discrezione dello sperimentatore per i primi 28 giorni del Ciclo 1 per mantenere la conta dei globuli bianchi (WBC) <30.000/µl. La biopsia e l'aspirazione del midollo osseo verranno eseguite tra i giorni 22-56 di ciascun ciclo e il ciclo di trattamento successivo verrà avviato tra i giorni 22-56, a discrezione dello sperimentatore. Idealmente, i cicli saranno somministrati a intervalli di 28 giorni, ma saranno consentiti ritardi nel trattamento di decitabina o citarabina fino a 56 giorni per consentire la risoluzione di tossicità ematologiche non ematologiche e non correlate alla malattia. Il supporto di citochine stimolanti i granulociti sarà consentito a discrezione dello sperimentatore in caso di febbre/sepsi neutropenica secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).16 L'aspirazione e la biopsia del midollo osseo verranno eseguite entro 5 giorni dal ripristino della conta ematica periferica a una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/μL e piastrine ≥ 100.000/μL senza trasfusioni, o il giorno 28, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Se la conta assoluta dei blasti nel sangue periferico è ≥ 5000/μL al giorno 21 del primo ciclo, il secondo ciclo può essere somministrato immediatamente dopo l'aspirazione del midollo osseo e la biopsia.

Ogni braccio si iscriverà a un progetto a due stadi di Simon come descritto nella Sezione 8. Nel braccio A, 16 soggetti verranno inizialmente inseriti nello studio e, se 6 o meno rispondono, il braccio A verrà interrotto anticipatamente e lo studio procederà al braccio B. Nel braccio B, 15 soggetti verranno inizialmente inseriti nello studio, e se 2 o meno rispondono, lo studio verrà interrotto in anticipo.

Durata della terapia in studio I pazienti riceveranno un minimo di 4 cicli di trattamento a meno che non vi siano prove di tossicità inaccettabile correlata al regime o progressione inequivocabile della malattia per la quale lo sperimentatore raccomanda specificamente una terapia alternativa. Pacritinib continuerà per tutto lo studio.

Braccio A:

I pazienti che ottengono la remissione completa (CR), la remissione completa con recupero piastrinico incompleto (CRp) o la remissione completa con recupero incompleto della conta ematica (CRi) riceveranno cicli successivi di decitabina su base mensile con decitabina 20 mg/m2 EV al giorno per 5 giorni con pacritinib. I pazienti che non raggiungono la remissione completa, ma che rispondono al trattamento (risposta parziale, risposta ematologica o beneficio clinico come determinato dallo sperimentatore) riceveranno quattro cicli di 10 giorni di decitabina con pacritinib come indicato nel disegno dello studio, seguiti da cicli mensili di mantenimento di decitabina 20 mg/m2 EV al giorno per 5 giorni + pacritinib al giorno. I cicli di mantenimento continueranno indefinitamente fino alla ricaduta o alla tossicità. I pazienti possono essere sospesi dallo studio per il trapianto di cellule staminali allogeniche a discrezione dello sperimentatore.

Braccio B:

I pazienti continueranno la citarabina 20 mg per via sottocutanea due volte al giorno per 10 giorni in combinazione con pacritinib per un massimo di 4 cicli per ottenere CR, CRp o CRi. Quei pazienti che raggiungono CR, CRp o CRi dopo 4 cicli possono continuare a ricevere il mantenimento mensile di citarabina 20 mg per via sottocutanea due volte al giorno per 10 giorni con pacritinib. I cicli di mantenimento continueranno indefinitamente fino alla ricaduta o alla tossicità. I pazienti possono essere sospesi dallo studio per il trapianto di cellule staminali allogeniche a discrezione dello sperimentatore.

Screening (dal giorno dello studio -14 al giorno 1) Avviare e completare le attività di screening entro 14 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 del trattamento.

Trattamento (ciclo 1, dal giorno 1 alla visita di fine trattamento) Questo periodo inizia il giorno in cui il paziente riceve per la prima volta il trattamento e termina alla visita di fine trattamento.

Follow-up Dopo il completamento della visita di fine trattamento, tutti i pazienti vengono seguiti per 30 giorni e seguiti ogni tre mesi per la sopravvivenza e lo stato della malattia.

Endpoint dello studio clinico L'obiettivo principale dello studio è valutare la sicurezza e l'efficacia di pacritinib in combinazione con decitabina o citarabina in pazienti anziani (≥65 anni) con LMA di nuova diagnosi. L'endpoint primario di questo studio sarà la remissione completa secondo i criteri dell'International Working Group (IWG).

Saranno valutati i seguenti endpoint secondari:

• Sopravvivenza globale (OS)
• Tasso di remissione complessiva (OS), definito come CR + CRp + Cri + Remissione parziale (PR) in base ai criteri di risposta IWG
• Sopravvivenza libera da ricadute (RFS)
• Sopravvivenza senza eventi (EFS)
• Tempo per completare la risposta (TTCR)
• Durata della remissione

DISCUSSIONE DEL PROGETTO DI STUDIO

La prognosi per i pazienti più anziani con AML è infausta, con una sopravvivenza mediana di soli 9-12 mesi. I pazienti più anziani spesso non sono candidati alla chemioterapia intensiva o al trapianto allogenico di cellule staminali. La decitabina e la citarabina a basso dosaggio sono spesso utilizzate per il trattamento iniziale dei pazienti con LMA più anziani, tuttavia i tassi di CR sono del 40-50% con decitabina e del 18% con citarabina. Pacritinib è un potente inibitore della tirosin-chinasi delle tirosin-chinasi FLT3 e Janus chinasi 3 (JAK3). L'obiettivo della sperimentazione clinica proposta è valutare l'efficacia, la sicurezza e la fattibilità di pacritinib in combinazione con decitabina o citarabina in pazienti anziani con LMA di nuova diagnosi. L'endpoint primario sarà l'aumento della remissione completa.