Pacritinib combinado con decitabina o citarabina en pacientes mayores con LMA (Pacritinib)
Terapia de inducción con pacritinib combinado con decitabina o citarabina en pacientes mayores con leucemia mieloide aguda (LMA)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de fase II de dos brazos, abierto y de un solo centro sobre la actividad clínica de pacritinib en pacientes mayores recién diagnosticados con LMA combinado con decitabina o citarabina. En este estudio, se inscribirán aproximadamente 61 pacientes en el Weill Cornell Medical College. El brazo A consta de pacritinib y decitabina e inscribirá a 31 sujetos, y el brazo B consta de pacritinib y citarabina e inscribirá a 30 sujetos. Los brazos A y B se inscribirán secuencialmente. La dosis de pacritinib será de 200 mg dos veces al día de forma continua.
Grupo A: cada ciclo: decitabina 20 mg/m2 intravenoso al día durante 10 días combinado con pacritinib continuo 200 mg dos veces al día.
Brazo B: cada ciclo: citarabina 20 mg subcutáneos dos veces al día durante 10 días combinado con pacritinib continuo 200 mg dos veces al día.
El tratamiento se puede administrar de forma ambulatoria si no se requiere hospitalización. Debe hacerse todo lo posible para administrar decitabina o citarabina consecutivamente durante 10 días; sin embargo, si es necesaria una interrupción, se llevará a cabo una discusión con el monitor médico y el investigador.
El primer día de un ciclo se definirá como el día en que se inicia decitabina o citarabina. El primer tratamiento tendrá lugar el Ciclo 1, día 1. Se puede usar hidroxiurea a discreción del investigador durante los primeros 28 días del ciclo 1 para mantener el recuento de glóbulos blancos (WBC) <30 000/µl. La biopsia y aspiración de médula ósea se realizará entre los días 22 y 56 de cada ciclo y el ciclo de tratamiento posterior se iniciará entre los días 22 y 56, a criterio del investigador. Idealmente, los ciclos se administrarán en intervalos de 28 días, pero se permitirán retrasos en el tratamiento de decitabina o citarabina hasta 56 días para permitir la resolución de toxicidades hematológicas no relacionadas con enfermedades y no hematológicas. Se permitirá el apoyo de citoquinas estimulantes de granulocitos a discreción del investigador en caso de fiebre neutropénica/sepsis según las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO).16 La aspiración de médula ósea y la biopsia se realizarán dentro de los 5 días posteriores a la recuperación del recuento de sangre periférica a un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/µL y plaquetas ≥ 100 000/µL sin transfusiones, o el día 28, lo que ocurra primero. Si el recuento absoluto de blastos en sangre periférica es ≥ 5000/µL el día 21 del primer ciclo, el segundo ciclo puede administrarse inmediatamente después de la aspiración y biopsia de la médula ósea.
Cada brazo se inscribirá en un diseño de dos etapas de Simon, como se describe en la Sección 8. En el Grupo A, inicialmente se ingresarán 16 sujetos en el estudio, y si 6 o menos responden, entonces el Grupo A terminará antes de tiempo y el estudio continuará con el Grupo B. En el Grupo B, se ingresarán inicialmente 15 sujetos en el estudio, y si 2 o menos responden, el estudio terminará anticipadamente.
Duración de la terapia del estudio Los pacientes recibirán un mínimo de 4 ciclos de tratamiento a menos que haya evidencia de toxicidad inaceptable relacionada con el régimen o progresión inequívoca de la enfermedad para la cual el investigador recomiende específicamente una terapia alternativa. Pacritinib continuará durante todo el estudio.
Brazo A:
Los pacientes que alcancen la remisión completa (RC), la remisión completa con recuperación incompleta de plaquetas (CRp) o la remisión completa con recuperación incompleta del hemograma (CRi) recibirán ciclos posteriores de decitabina mensualmente con decitabina 20 mg/m2 IV diariamente durante 5 días. con pacritinib. Los pacientes que no alcancen la remisión completa, pero que estén respondiendo al tratamiento (respuesta parcial, respuesta hematológica o beneficio clínico según lo determine el investigador) recibirán cuatro ciclos de 10 días de decitabina con pacritinib como se indica en el diseño del estudio, seguidos de ciclos mensuales de mantenimiento de decitabina 20 mg/m2 IV diarios durante 5 días + pacritinib diario. Los ciclos de mantenimiento continuarán indefinidamente hasta la recaída o toxicidad. Los pacientes pueden retirarse del estudio para un alotrasplante de células madre a discreción del investigador.
Brazo B:
Los pacientes continuarán con citarabina 20 mg subcutáneos dos veces al día durante 10 días combinados con pacritinib hasta por 4 ciclos para lograr CR, CRp o CRi. Aquellos pacientes que alcancen RC, CRp o CRi después de 4 ciclos pueden continuar recibiendo citarabina 20 mg subcutáneos dos veces al día durante 10 días con pacritinib. Los ciclos de mantenimiento continuarán indefinidamente hasta la recaída o toxicidad. Los pacientes pueden retirarse del estudio para un alotrasplante de células madre a discreción del investigador.
Detección (Día del estudio -14 al Día 1) Inicie y complete las actividades de detección dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del Día 1 del Ciclo 1.
Tratamiento (Ciclo 1, Día 1 hasta la Visita de finalización del tratamiento) Este período comienza el día en que el paciente recibe tratamiento por primera vez y finaliza en la Visita de finalización del tratamiento.
Seguimiento Después de completar la visita de finalización del tratamiento, se realiza un seguimiento de todos los pacientes durante 30 días y se realiza un seguimiento cada tres meses para determinar la supervivencia y el estado de la enfermedad.
Criterios de valoración del estudio clínico El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y la eficacia de pacritinib combinado con decitabina o citarabina en pacientes mayores (≥65 años) recién diagnosticados con LMA. El criterio principal de valoración de este estudio será la remisión completa de acuerdo con los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG).
Se evaluarán los siguientes criterios de valoración secundarios:
- Supervivencia general (SG)
- Tasa de remisión general (OS), definida como CR + CRp + Cri + Remisión parcial (PR) según los criterios de respuesta del IWG
- Supervivencia libre de recaídas (RFS)
- Supervivencia sin eventos (EFS)
- Tiempo para completar la respuesta (TTCR)
- Duración de la remisión
DISCUSIÓN DEL DISEÑO DEL ESTUDIO
El pronóstico para los pacientes mayores con AML es malo, con una mediana de supervivencia de solo 9 a 12 meses. Los pacientes mayores a menudo no son candidatos para la quimioterapia intensiva o el trasplante alogénico de células madre. La decitabina y la citarabina en dosis bajas se usan con frecuencia para el tratamiento inicial de pacientes mayores con LMA; sin embargo, las tasas de RC son del 40-50 % con decitabina y del 18 % con citarabina. Pacritinib es un potente inhibidor de la tirosina quinasa de las tirosina quinasas FLT3 y Janus Kinase 3 (JAK3). El objetivo del ensayo clínico propuesto es evaluar la eficacia, seguridad y viabilidad de pacritinib combinado con decitabina o citarabina en pacientes mayores con LMA recién diagnosticados. El criterio principal de valoración será el aumento de la remisión completa.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10021
- Weill Cornell Medical College
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- El paciente tiene un diagnóstico patológico inequívoco de LMA (≥ 20 % de blastos en la médula ósea según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS)), excluyendo la leucemia promielocítica aguda t(15;17)(q22;q12); Gen de la leucemia promielocítica (PML) - receptor alfa del ácido retinoico (RARA)
- Edad ≥ 65 años
Sin tratamiento previo para la AML, excepto:
- Leucoféresis de emergencia
- Tratamiento de urgencia de la hiperleucocitosis con hidroxiurea
- Radioterapia (RT) craneal para la leucostasis del Sistema Nervioso Central (SNC) (una sola dosis)
- Soporte de factor de crecimiento/citoquinas
- Los pacientes con AML con neoplasias mieloides relacionadas con la terapia son elegibles si no han recibido radioterapia o quimioterapia (sin incluir la terapia hormonal) para su enfermedad maligna o trastorno primario durante ≥ 6 meses. Se puede usar hidroxiurea a discreción del investigador hasta los primeros 28 días del ciclo 1 para mantener los WBC <30 000/µl.
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
- Los sujetos deben tener una función hepática y renal adecuada.
- Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad reproductiva deben usar métodos anticonceptivos aceptables.
- Capaz de entender y dar su consentimiento informado por escrito.
- Capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio durante el estudio, incluidas todas las visitas y pruebas
- Dispuesto a adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo
- El paciente debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF)
Criterio de exclusión:
- Tratamiento previo con decitabina
- Tratamiento previo con citarabina
- Tratamiento previo con pacritinib
- Presencia de enfermedad grave, afección médica u otro historial médico que involucre el corazón, riñón, hígado u otro sistema de órganos, incluidos parámetros de laboratorio anormales que, en opinión del investigador, podrían interferir con la participación de un sujeto en el estudio o con la interpretación de los resultados.
- Infecciones activas, no controladas, clínicamente significativas
- Tienen otras neoplasias malignas activas (excluyendo otras neoplasias malignas hematológicas mieloides) u otras neoplasias malignas dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción, excepto cáncer de piel no melanoma tratado curativamente, neoplasia intraepitelial cervical, cáncer de próstata limitado al órgano o tratado no metastásico con antígeno prostático específico negativo, carcinoma de mama in situ después de una resección quirúrgica completa, o carcinoma de vejiga de células transicionales superficiales
- Están recibiendo cualquier otra terapia en investigación o terapia prohibida por el protocolo.
- Cualquier condición médica anterior o coexistente que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del sujeto en el estudio.
- Trastornos psiquiátricos o alteración del estado mental que impidan la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o la realización de los procedimientos necesarios del estudio
- Cualquier condición gastrointestinal (GI) o metabólica que pueda interferir con la absorción de medicamentos orales
- Trastorno intestinal funcional inflamatorio o crónico, como la enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, diarrea crónica
- Enfermedad cardiovascular clínicamente sintomática y no controlada
- Antecedentes de cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses: infarto de miocardio, angina grave/inestable o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
- Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association
- Se puede considerar la inclusión de pacientes con arritmias cardíacas de grado 2 según la terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) con la aprobación del investigador si las arritmias son estables, asintomáticas y es poco probable que afecten la seguridad del paciente. Los pacientes serán excluidos si tienen arritmias cardíacas en curso de CTCAE grado 3, prolongación del intervalo QT corregido (QTc) >450 ms por el método de Fridericia u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia [definida como suero potasio < 3,0 miliequivalentes (mEq/L) que es persistente y refractario a la corrección], o antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: PREVENCIÓN
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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COMPARADOR_ACTIVO: Brazo A: Pacritinib y Decitabina
Grupo A: cada ciclo: decitabina 20 mg/m2 intravenoso al día durante 10 días combinado con pacritinib continuo 200 mg dos veces al día.
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Pacritinib es un nuevo inhibidor de la tirosina cinasa 3 del receptor tipo 2-fms de la cinasa Janus (JAK2-FLT3) que ha mostrado una actividad antitumoral prometedora.
Pacritinib es un potente inhibidor de las actividades de las cinasas JAK2 y FLT3 (50 % de concentración inhibitoria (IC50) = 23 nanomolar (nM) y 22 nM, respectivamente).
El fármaco también inhibe la proliferación celular en líneas celulares de leucemia y linfoma humano seleccionadas por su dependencia de cualquiera de las quinasas diana.
De acuerdo con estas actividades, la exposición a pacritinib resultó en la reducción de phos-JAK2, phos-STAT3 o phos-STAT5 en las líneas celulares relevantes.
A diferencia de algunos inhibidores de JAK2, pacritinib no inhibe la Janus quinasa 1 (JAK1).
Otros nombres:
Medicamento comercial: Para cada ciclo Decitabina 20 mg/m2 intravenoso al día durante 10 días combinado con pacritinib continuo 200 mg dos veces al día.
Otros nombres:
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COMPARADOR_ACTIVO: Brazo B: pacritinib y citarabina
Brazo B: cada ciclo: citarabina 20 mg subcutáneos dos veces al día durante 10 días combinado con pacritinib continuo 200 mg dos veces al día.
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Pacritinib es un nuevo inhibidor de la tirosina cinasa 3 del receptor tipo 2-fms de la cinasa Janus (JAK2-FLT3) que ha mostrado una actividad antitumoral prometedora.
Pacritinib es un potente inhibidor de las actividades de las cinasas JAK2 y FLT3 (50 % de concentración inhibitoria (IC50) = 23 nanomolar (nM) y 22 nM, respectivamente).
El fármaco también inhibe la proliferación celular en líneas celulares de leucemia y linfoma humano seleccionadas por su dependencia de cualquiera de las quinasas diana.
De acuerdo con estas actividades, la exposición a pacritinib resultó en la reducción de phos-JAK2, phos-STAT3 o phos-STAT5 en las líneas celulares relevantes.
A diferencia de algunos inhibidores de JAK2, pacritinib no inhibe la Janus quinasa 1 (JAK1).
Otros nombres:
Medicamento comercial: Para cada ciclo Citarabina 20 mg subcutáneo dos veces al día durante 10 días combinado con pacritinib continuo 200 mg dos veces al día.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de remisión completa
Periodo de tiempo: 6 meses
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La tasa de remisión completa se define como el número de sujetos con remisión completa según los criterios del IWG, que se define por la presencia de <5 % de blastos en la médula ósea, ausencia de blastos con varillas de Auer, ausencia de enfermedad extramedular, recuento absoluto de neutrófilos > 1,0 x 109/L (1000/µL); recuento de plaquetas >100 x 109/L (100.000/µL); independencia de las transfusiones de glóbulos rojos.
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6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 2 años
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Supervivencia después del tratamiento hasta la fecha de la muerte
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2 años
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Tasa de remisión general
Periodo de tiempo: 6 meses
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La tasa de remisión general se define como el número de sujetos con remisión completa (CR), remisión completa con recuperación incompleta de plaquetas (CRp), remisión completa con recuperación incompleta del hemograma (CRi), remisión parcial (PR) según los criterios del IWG.
RCi se define como Todos los criterios de CR excepto neutropenia residual (<1,0 x 109/L (1000/µL)) o trombocitopenia (<100 x 109/L (100 000/µL)), la RP se define como relevante en el contexto de la fase solo ensayos clínicos I y II; todos los criterios hematológicos de RC; disminución del porcentaje de blastos en la médula ósea del 5 al 25 por ciento; y disminución del porcentaje de blastos en la médula ósea antes del tratamiento en al menos un 50 por ciento.
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6 meses
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Supervivencia libre de recaídas
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la remisión completa hasta la recaída de la AML o la muerte por cualquier causa, lo que suceda primero, evaluada a lo largo del período de estudio hasta 2 años
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Tiempo desde la documentación de remisión completa hasta la recaída de AML o la muerte por cualquier causa.
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Desde la fecha de la remisión completa hasta la recaída de la AML o la muerte por cualquier causa, lo que suceda primero, evaluada a lo largo del período de estudio hasta 2 años
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Supervivencia sin eventos
Periodo de tiempo: Tiempo desde el ingreso al estudio hasta el momento en que falla el tratamiento, recaída de AML o muerte por cualquier causa, evaluado a lo largo del período de estudio hasta 2 años
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Tiempo desde el ingreso al estudio hasta el momento en que falla el tratamiento, recaída de AML o muerte por cualquier causa
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Tiempo desde el ingreso al estudio hasta el momento en que falla el tratamiento, recaída de AML o muerte por cualquier causa, evaluado a lo largo del período de estudio hasta 2 años
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Tiempo para completar la respuesta
Periodo de tiempo: Desde el ingreso al estudio hasta la remisión completa, evaluada a lo largo del período de estudio hasta 2 años
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Tiempo desde el ingreso al estudio hasta la documentación de la remisión completa (RC)
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Desde el ingreso al estudio hasta la remisión completa, evaluada a lo largo del período de estudio hasta 2 años
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Duración de la remisión
Periodo de tiempo: tiempo desde la remisión completa hasta la recaída de la AML, evaluado a lo largo del período de estudio hasta 2 años.
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Tiempo desde la documentación de RC hasta la recaída de AML
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tiempo desde la remisión completa hasta la recaída de la AML, evaluado a lo largo del período de estudio hasta 2 años.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: SangMin Lee, MD, Weill Medical College of Cornell University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Decitabina
- Citarabina
Otros números de identificación del estudio
- 1403014921
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Descripción del plan IPD
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