Комбинация пакритиниба с децитабином или цитарабином у пожилых пациентов с ОМЛ (Pacritinib)

Это одноцентровое открытое двухгрупповое исследование фазы II клинической активности пакритиниба у пожилых пациентов с впервые диагностированным ОМЛ в сочетании с децитабином или цитарабином. В этом исследовании около 61 пациента будут зарегистрированы в Медицинском колледже Вейла Корнелла. Группа A состоит из пакритиниба и децитабина и включает 31 субъекта, а группа B состоит из пакритиниба и цитарабина и включает 30 субъектов. Arm A и B будут регистрироваться последовательно. Доза пакритиниба будет составлять 200 мг два раза в день непрерывно.

Группа A: каждый цикл: децитабин 20 мг/м внутривенно ежедневно в течение 10 дней в сочетании с пакритинибом 200 мг два раза в день.

Группа B: каждый цикл: цитарабин 20 мг подкожно два раза в день в течение 10 дней в сочетании с постоянным приемом пакритиниба 200 мг два раза в день.

Лечение может проводиться амбулаторно, если госпитализация не требуется. Следует приложить все усилия, чтобы давать децитабин или цитарабин последовательно в течение 10 дней; однако, если необходимо прерывание, будет проведено обсуждение с медицинским наблюдателем и следователем.

Первый день цикла определяется как день начала приема децитабина или цитарабина. Первая обработка будет проводиться в Цикл 1, день 1. Гидроксимочевину можно использовать по усмотрению исследователя в течение первых 28 дней цикла 1 для поддержания количества лейкоцитов (WBC) <30 000/мкл. Биопсия костного мозга и аспирация будут выполняться между 22-56 днями каждого цикла, а последующий цикл лечения будет начинаться между 22-56 днями, по усмотрению исследователя. В идеале циклы следует проводить с 28-дневными интервалами, но допускается отсрочка лечения децитабином или цитарабином до 56 дней, чтобы обеспечить разрешение негематологической и не связанной с заболеванием гематологической токсичности. В случае нейтропенической лихорадки/сепсиса в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) по усмотрению исследователя будет разрешена поддержка гранулоцито-стимулирующими цитокинами16. Аспирация костного мозга и биопсия будут выполнены в течение 5 дней после восстановления анализа периферической крови до абсолютного числа нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл и тромбоцитов ≥ 100 000/мкл без переливаний или на 28-й день, в зависимости от того, что наступит раньше. Если абсолютное количество бластов в периферической крови составляет ≥ 5000/мкл на 21-й день первого цикла, второй цикл может быть проведен сразу после аспирации костного мозга и биопсии.

Каждая рука будет зарегистрирована в двухэтапной схеме Саймона, как описано в Разделе 8. В группе A 16 субъектов первоначально будут включены в исследование, и если 6 или менее ответят, группа A будет прекращена досрочно, и исследование будет продолжено в группе B. В группе B первоначально в исследование будут включены 15 субъектов. и если 2 или меньше ответят, исследование будет прекращено досрочно.

Продолжительность исследуемой терапии. Пациентам будет проведено не менее 4 циклов лечения, если нет признаков неприемлемой токсичности, связанной с режимом, или явного прогрессирования заболевания, для которых исследователь специально рекомендует альтернативную терапию. Пакритиниб будет продолжаться на протяжении всего исследования.

Рука А:

Пациенты, достигшие полной ремиссии (CR), полной ремиссии с неполным восстановлением тромбоцитов (CRp) или полной ремиссии с неполным восстановлением анализа крови (CRi), будут получать последующие циклы децитабина ежемесячно по 20 мг/м2 внутривенно ежедневно в течение 5 дней. с пакритинибом. Пациенты, не достигшие полной ремиссии, но отвечающие на лечение (частичный ответ, гематологический ответ или клиническая польза по определению исследователя), будут получать четыре 10-дневных цикла децитабина с пакритинибом, как указано в дизайне исследования, с последующим ежемесячные поддерживающие циклы децитабина 20 мг/м2 в/в ежедневно в течение 5 дней + пакритиниб ежедневно. Циклы обслуживания будут продолжаться бесконечно до рецидива или токсичности. Пациенты могут быть исключены из исследования для аллогенной трансплантации стволовых клеток по усмотрению исследователя.

Рука Б:

Пациенты будут продолжать принимать цитарабин по 20 мг подкожно два раза в день в течение 10 дней в сочетании с пакритинибом до 4 циклов для достижения CR, CRp или CRi. Те пациенты, которые достигли CR, CRp или CRi после 4 циклов, могут продолжать получать ежемесячную поддерживающую терапию цитарабином 20 мг подкожно два раза в день в течение 10 дней с пакритинибом. Циклы обслуживания будут продолжаться бесконечно до рецидива или токсичности. Пациенты могут быть исключены из исследования для аллогенной трансплантации стволовых клеток по усмотрению исследователя.

Скрининг (с 14-го дня исследования до 1-го дня) Начинайте и завершайте скрининговые мероприятия в течение 14 дней до цикла 1, 1-го дня лечения.

Лечение (Цикл 1, день 1 до визита в конце лечения) Этот период начинается в день, когда пациент впервые получает лечение, и заканчивается во время визита в конце лечения.

Последующее наблюдение После завершения визита в конце лечения всех пациентов наблюдают в течение 30 дней и каждые три месяца наблюдают за выживаемостью и статусом заболевания.

Конечные точки клинического исследования Основной целью исследования является оценка безопасности и эффективности пакритиниба в комбинации с децитабином или цитарабином у впервые диагностированных пожилых (≥65 лет) пациентов с ОМЛ. Первичной конечной точкой этого исследования будет полная ремиссия в соответствии с критериями Международной рабочей группы (IWG).

Будут оцениваться следующие вторичные конечные точки:

• Общая выживаемость (ОС)
• Общая частота ремиссии (OS), определяемая как CR + CRp + Cri + частичная ремиссия (PR) на основе критериев ответа IWG
• Безрецидивная выживаемость (RFS)
• Бессобытийное выживание (EFS)
• Время до завершения ответа (TTCR)
• Продолжительность ремиссии

ОБСУЖДЕНИЕ ДИЗАЙНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Прогноз для пожилых пациентов с ОМЛ плохой, медиана выживаемости составляет всего 9-12 месяцев. Пожилые пациенты часто не являются кандидатами на интенсивную химиотерапию или аллогенную трансплантацию стволовых клеток. Децитабин и низкие дозы цитарабина часто используются для начального лечения пожилых пациентов с ОМЛ, однако частота полного ответа составляет 40-50% для децитабина и 18% для цитарабина. Пакритиниб является мощным тирозинкиназным ингибитором тирозинкиназ FLT3 и Janus Kinase 3 (JAK3). Целью предлагаемого клинического исследования является оценка эффективности, безопасности и целесообразности применения пакритиниба в сочетании с децитабином или цитарабином у впервые диагностированных пожилых пациентов с ОМЛ. Первичной конечной точкой будет увеличение полной ремиссии.