Pacritinib kombineret med decitabin eller cytarabin hos ældre patienter med AML (Pacritinib)

Dette er et enkelt-center, åbent, to-armet fase II-studie af klinisk aktivitet af pacritinib hos ældre patienter, der er nyligt diagnosticeret med AML kombineret med enten decitabin eller cytarabin. I denne undersøgelse vil cirka 61 patienter blive indskrevet på Weill Cornell Medical College. Arm A består af pacritinib og decitabin og vil indskrive 31 forsøgspersoner, og arm B består af pacritinib og cytarabin og vil indskrive 30 forsøgspersoner. Arm A og B tilmeldes sekventielt. Dosis af pacritinib vil være 200 mg to gange dagligt kontinuerligt.

Arm A: Hver cyklus: Decitabin 20 mg/m2 intravenøst ​​dagligt i 10 dage kombineret med igangværende pacritinib 200 mg to gange dagligt.

Arm B: Hver cyklus: Cytarabin 20 mg subkutant to gange dagligt i 10 dage kombineret med igangværende pacritinib 200 mg to gange dagligt.

Behandling kan gives ambulant, hvis hospitalsindlæggelse ellers ikke er nødvendig. Der bør gøres alt for at give decitabin eller cytarabin fortløbende i 10 dage; men hvis afbrydelse er nødvendig, vil der blive afholdt diskussion med den medicinske monitor og investigator.

Den første dag i en cyklus vil blive defineret som den dag, hvor decitabin eller cytarabin startes. Første behandling finder sted på cyklus 1, dag 1. Hydroxyurea kan anvendes efter investigatorens skøn i de første 28 dage på cyklus 1 for at opretholde antallet af hvide blodlegemer (WBC) <30.000/µl. Knoglemarvsbiopsi og aspiration vil blive udført mellem dag 22-56 i hver cyklus, og den efterfølgende behandlingscyklus vil blive startet mellem dag 22-56, efter investigators skøn. Ideelt set vil cyklusser blive administreret med 28-dages intervaller, men behandlingsforsinkelser af decitabin eller cytarabin på op til 56 dage vil være tilladt for at tillade opløsning af ikke-hæmatologiske og ikke-sygdomsrelaterede hæmatologiske toksiciteter. Granulocytstimulerende cytokinstøtte vil være tilladt efter investigatorens skøn i tilfælde af neutropen feber/sepsis i henhold til retningslinjerne fra American Society of Clinical Oncology (ASCO).16 Knoglemarvsaspiration og biopsi vil blive udført inden for 5 dage efter genopretning af perifert blodtal til et absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/µL og blodplader ≥ 100.000/µL uden transfusioner, eller dag 28, alt efter hvad der kommer først. Hvis det absolutte blasttal i perifert blod er ≥ 5000/µL på dag 21 i den første cyklus, kan den anden cyklus administreres umiddelbart efter knoglemarvsaspiration og biopsi.

Hver arm vil tilmelde sig et Simons to-trins design som beskrevet i afsnit 8. I arm A vil 16 forsøgspersoner i første omgang blive indgået i undersøgelsen, og hvis 6 eller færre svarer, så vil Arm A blive afsluttet tidligt, og undersøgelsen vil fortsætte til Arm B. I Arm B vil 15 forsøgspersoner i første omgang blive indgået i undersøgelsen. og hvis 2 eller færre svarer, vil undersøgelsen blive afsluttet tidligt.

Varighed af undersøgelsesterapi Patienter vil modtage minimum 4 behandlingscyklusser, medmindre der er tegn på uacceptabel regimerelateret toksicitet eller utvetydig sygdomsprogression, som investigator specifikt anbefaler alternativ behandling for. Pacritinib vil fortsætte gennem hele undersøgelsen.

Arm A:

Patienter, der opnår fuldstændig remission (CR), fuldstændig remission med ufuldstændig blodpladegenvinding (CRp) eller fuldstændig remission med ufuldstændig genopretning af blodtal (CRi), vil modtage efterfølgende cyklusser af decitabin på månedsbasis med decitabin 20 mg/m2 IV dagligt i 5 dage med pacritinib. Patienter, der ikke opnår fuldstændig remission, men som reagerer på behandling (delvis respons, hæmatologisk respons eller klinisk fordel som bestemt af investigator), vil modtage fire 10-dages cyklusser af decitabin med pacritinib som angivet i undersøgelsens design, efterfulgt af månedlige vedligeholdelsescyklusser af decitabin 20mg/m2 IV dagligt i 5 dage + daglig pacritinib. Vedligeholdelsescyklusserne vil fortsætte på ubestemt tid indtil tilbagefald eller toksicitet. Patienter kan efter investigator tages ud af studiet til allogen stamcelletransplantation.

Arm B:

Patienterne vil fortsætte med cytarabin 20 mg subkutant to gange dagligt i 10 dage kombineret med pacritinib i op til 4 cyklusser for at opnå CR, CRp eller CRi. De patienter, som opnår CR, CRp eller CRi efter 4 cyklusser, kan fortsætte med at modtage månedlig vedligeholdelse af cytarabin 20 mg subkutant to gange dagligt i 10 dage med pacritinib. Vedligeholdelsescyklusserne vil fortsætte på ubestemt tid indtil tilbagefald eller toksicitet. Patienter kan efter investigator tages ud af studiet til allogen stamcelletransplantation.

Screening (Studiedag -14 til dag 1) Påbegynd og fuldfør screeningsaktiviteter inden for 14 dage før cyklus 1, dag 1 behandling.

Behandling (cyklus 1, dag 1 til afslutning af behandlingsbesøg) Denne periode begynder på den dag, patienten første gang modtager behandling og slutter ved afslutning af behandlingsbesøget.

Opfølgning Efter endt behandlingsbesøg følges alle patienter op i 30 dage og følges hver tredje måned for overlevelse og sygdomsstatus.

Kliniske undersøgelses endepunkter Det primære formål med undersøgelsen er at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​pacritinib kombineret med decitabin eller cytarabin hos nydiagnosticerede ældre (≥65 år) patienter med AML. Det primære endepunkt for denne undersøgelse vil være fuldstændig remission i henhold til kriterierne i International Working Group (IWG).

Følgende sekundære endepunkter vil blive evalueret:

• Samlet overlevelse (OS)
• Samlet remission (OS) rate, defineret som CR + CRp + Cri + Partial Remission (PR) baseret på IWG responskriterier
• Tilbagefaldsfri overlevelse (RFS)
• Begivenhedsfri overlevelse (EFS)
• Tid til at fuldføre svar (TTCR)
• Remissionsvarighed

DISKUSSION AF STUDIEDESIGN

Prognosen for ældre patienter med AML er dårlig, med median overlevelse på kun 9-12 måneder. Ældre patienter er ofte ikke kandidater til intensiv kemoterapi eller allogen stamcelletransplantation. Decitabin og lavdosis cytarabin bruges ofte til forhåndsbehandling af ældre AML-patienter, men CR-raterne er 40-50 % med decitabin og 18 % med cytarabin. Pacritinib er en potent tyrosinkinasehæmmer af FLT3 og Janus Kinase 3 (JAK3) tyrosinkinaser. Formålet med det foreslåede kliniske forsøg er at evaluere effektiviteten, sikkerheden og gennemførligheden af ​​pacritinib kombineret med decitabin eller cytarabin hos nydiagnosticerede ældre AML-patienter. Det primære endepunkt vil være stigning i fuldstændig remission.