Pacritinib kombinert med decitabin eller cytarabin hos eldre pasienter med AML (Pacritinib)

Dette er en enkeltsenter, åpen to-arm fase II studie av klinisk aktivitet av pacritinib hos eldre pasienter som nylig er diagnostisert med AML kombinert med enten decitabin eller cytarabin. I denne studien vil omtrent 61 pasienter bli registrert ved Weill Cornell Medical College. Arm A består av pacritinib og decitabin og vil inkludere 31 forsøkspersoner, og Arm B består av pacritinib og cytarabin og vil melde inn 30 forsøkspersoner. Arm A og B vil registrere seg sekvensielt. Dosen av pacritinib vil være 200 mg to ganger daglig kontinuerlig.

Arm A: Hver syklus: Decitabin 20 mg/m2 intravenøst ​​daglig i 10 dager kombinert med pågående pacritinib 200 mg to ganger daglig.

Arm B: Hver syklus: Cytarabin 20 mg subkutant to ganger daglig i 10 dager kombinert med pågående pacritinib 200 mg to ganger daglig.

Behandling kan gis poliklinisk dersom sykehusinnleggelse ellers ikke er nødvendig. Alle anstrengelser bør gjøres for å gi decitabin eller cytarabin fortløpende i 10 dager; men hvis avbrudd er nødvendig, vil det bli diskutert med den medisinske monitoren og etterforskeren.

Den første dagen i en syklus vil bli definert som dagen da decitabin eller cytarabin startes. Første behandling vil finne sted på syklus 1, dag 1. Hydroxyurea kan brukes etter etterforskerens skjønn de første 28 dagene på syklus 1 for å opprettholde antall hvite blodlegemer (WBC) <30 000/µl. Benmargsbiopsi og aspirasjon vil bli utført mellom dag 22-56 i hver syklus, og den påfølgende behandlingssyklusen vil bli startet mellom dag 22-56, etter utrederens skjønn. Ideelt sett vil sykluser bli administrert med 28-dagers intervaller, men behandlingsforsinkelser med decitabin eller cytarabin opp til 56 dager vil tillate oppløsning av ikke-hematologiske og ikke-sykdomsrelaterte hematologiske toksisiteter. Granulocyttstimulerende cytokinstøtte vil være tillatt etter etterforskerens skjønn i tilfelle nøytropen feber/sepsis i henhold til retningslinjene fra American Society of Clinical Oncology (ASCO).16 Benmargsaspirasjon og biopsi vil bli utført innen 5 dager etter gjenoppretting av perifert blodtelling til et absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/µL og blodplater ≥ 100 000/µL uten transfusjoner, eller dag 28, avhengig av hva som kommer først. Hvis det absolutte blasttallet i perifert blod er ≥ 5000/µL på dag 21 av den første syklusen, kan den andre syklusen administreres umiddelbart etter benmargsaspirasjon og biopsi.

Hver arm vil registrere seg i et Simons to-trinns design som beskrevet i avsnitt 8. I arm A vil 16 forsøkspersoner innledningsvis bli inkludert i studien, og hvis 6 eller færre svarer, vil arm A avsluttes tidlig og studien fortsetter til arm B. I arm B vil 15 forsøkspersoner i utgangspunktet bli lagt inn i studien, og hvis 2 eller færre svarer, vil studien avsluttes tidlig.

Varighet av studieterapi Pasienter vil motta minimum 4 behandlingssykluser med mindre det er bevis på uakseptabel regimerelatert toksisitet eller utvetydig sykdomsprogresjon som utrederen spesifikt anbefaler alternativ behandling for. Pacritinib vil fortsette gjennom hele studien.

Arm A:

Pasienter som oppnår fullstendig remisjon (CR), fullstendig remisjon med ufullstendig blodplategjenoppretting (CRp), eller fullstendig remisjon med ufullstendig blodtellingsgjenoppretting (CRi), vil motta påfølgende sykluser med decitabin på månedlig basis med decitabin 20 mg/m2 IV daglig i 5 dager med pacritinib. Pasienter som ikke oppnår fullstendig remisjon, men som responderer på behandling (delvis respons, hematologisk respons eller klinisk fordel som bestemt av etterforskeren) vil motta fire 10-dagers sykluser med decitabin med pacritinib som angitt i studiedesignet, etterfulgt av månedlige vedlikeholdssykluser av decitabin 20mg/m2 IV daglig i 5 dager + daglig pacritinib. Vedlikeholdssyklusene vil fortsette på ubestemt tid inntil tilbakefall eller toksisitet. Pasienter kan tas ut av studien for allogen stamcelletransplantasjon etter utrederens skjønn.

Arm B:

Pasienter vil fortsette cytarabin 20 mg subkutant to ganger daglig i 10 dager kombinert med pacritinib i opptil 4 sykluser for å oppnå CR, CRp eller CRi. De pasientene som oppnår CR, CRp eller CRi etter 4 sykluser kan fortsette å motta månedlig vedlikehold av cytarabin 20 mg subkutant to ganger daglig i 10 dager med pacritinib. Vedlikeholdssyklusene vil fortsette på ubestemt tid inntil tilbakefall eller toksisitet. Pasienter kan tas ut av studien for allogen stamcelletransplantasjon etter utrederens skjønn.

Screening (Studiedag -14 til dag 1) Start og fullfør screeningaktiviteter innen 14 dager før syklus 1, dag 1 behandling.

Behandling (syklus 1, dag 1 til og med avsluttet behandlingsbesøk) Denne perioden begynner den dagen pasienten første gang mottar behandling og avsluttes ved avsluttet behandlingsbesøk.

Oppfølging Etter avsluttet behandlingssluttbesøk følges alle pasienter opp i 30 dager og følges hver tredje måned for overlevelse og sykdomsstatus.

Endepunkter for kliniske studier Det primære målet med studien er å evaluere sikkerheten og effekten av pacritinib kombinert med decitabin eller cytarabin hos nylig diagnostiserte eldre (≥65 år) pasienter med AML. Det primære endepunktet for denne studien vil være fullstendig remisjon i henhold til kriteriene for International Working Group (IWG).

Følgende sekundære endepunkter vil bli evaluert:

• Total overlevelse (OS)
• Total remisjon (OS) rate, definert som CR + CRp + Cri + Partial Remission (PR) basert på IWG responskriterier
• Tilbakefallsfri overlevelse (RFS)
• Begivenhetsfri overlevelse (EFS)
• Tid til å fullføre svar (TTCR)
• Remisjonsvarighet

DISKUSJON AV STUDIEDESIGN

Prognosen for eldre pasienter med AML er dårlig, med median overlevelse på kun 9-12 måneder. Eldre pasienter er ofte ikke kandidater for intensiv kjemoterapi eller allogen stamcelletransplantasjon. Decitabin og lavdose cytarabin brukes ofte til forhåndsbehandling av eldre AML-pasienter, men CR-rater er 40-50 % med decitabin og 18 % med cytarabin. Pacritinib er en potent tyrosinkinasehemmer av FLT3 og Janus Kinase 3 (JAK3) tyrosinkinaser. Målet med den foreslåtte kliniske studien er å evaluere effektiviteten, sikkerheten og gjennomførbarheten av pacritinib kombinert med decitabin eller cytarabin hos nylig diagnostiserte eldre AML-pasienter. Det primære endepunktet vil være økning i fullstendig remisjon.