Pacritinib in Kombination mit Decitabin oder Cytarabin bei älteren Patienten mit AML (Pacritinib)

Dies ist eine monozentrische, offene, zweiarmige Phase-II-Studie zur klinischen Aktivität von Pacritinib bei älteren Patienten, bei denen neu AML diagnostiziert wurde, in Kombination mit entweder Decitabin oder Cytarabin. In diese Studie werden etwa 61 Patienten am Weill Cornell Medical College aufgenommen. Arm A besteht aus Pacritinib und Decitabin und wird 31 Probanden einschreiben, und Arm B besteht aus Pacritinib und Cytarabin und wird 30 Probanden einschreiben. Arm A und B werden nacheinander registriert. Die Dosis von Pacritinib beträgt 200 mg zweimal täglich kontinuierlich.

Arm A: Jeder Zyklus: Decitabin 20 mg/m2 intravenös täglich für 10 Tage, kombiniert mit fortlaufend 200 mg Pacritinib zweimal täglich.

Arm B: Jeder Zyklus: Cytarabin 20 mg subkutan zweimal täglich für 10 Tage in Kombination mit kontinuierlich 200 mg Pacritinib zweimal täglich.

Die Behandlung kann ambulant durchgeführt werden, wenn ein Krankenhausaufenthalt nicht anderweitig erforderlich ist. Es sollte alles unternommen werden, um Decitabin oder Cytarabin nacheinander über 10 Tage zu verabreichen; Wenn jedoch eine Unterbrechung erforderlich ist, wird ein Gespräch mit dem medizinischen Monitor und dem Prüfarzt geführt.

Der erste Tag eines Zyklus wird als der Tag definiert, an dem mit Decitabin oder Cytarabin begonnen wird. Die erste Behandlung findet in Zyklus 1, Tag 1 statt. Hydroxyharnstoff kann nach Ermessen des Prüfarztes in den ersten 28 Tagen von Zyklus 1 verwendet werden, um die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 30.000/µl zu halten. Knochenmarkbiopsie und Aspiration werden zwischen den Tagen 22-56 jedes Zyklus durchgeführt und der nachfolgende Behandlungszyklus wird nach Ermessen des Prüfarztes zwischen den Tagen 22-56 begonnen. Idealerweise werden Zyklen in Abständen von 28 Tagen verabreicht, aber Behandlungsverzögerungen von Decitabin oder Cytarabin von bis zu 56 Tagen sind zulässig, um eine Auflösung von nicht-hämatologischen und nicht krankheitsbedingten hämatologischen Toxizitäten zu ermöglichen. Granulozyten-stimulierende Zytokinunterstützung wird nach Ermessen des Prüfarztes im Falle von neutropenischem Fieber/Sepsis gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zugelassen.16 Knochenmarkaspiration und -biopsie werden innerhalb von 5 Tagen nach Erholung des peripheren Blutbildes auf eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/µL und Thrombozyten ≥ 100.000/µL ohne Transfusionen oder am 28. Tag, je nachdem, was zuerst eintritt, durchgeführt. Wenn die absolute Blastenzahl im peripheren Blut an Tag 21 des ersten Zyklus ≥ 5000/µl beträgt, kann der zweite Zyklus unmittelbar nach Knochenmarkpunktion und -biopsie verabreicht werden.

Jeder Arm wird in ein zweistufiges Simon-Design aufgenommen, wie in Abschnitt 8 beschrieben. In Arm A werden zunächst 16 Probanden in die Studie aufgenommen, und wenn 6 oder weniger antworten, wird Arm A vorzeitig beendet und die Studie wird mit Arm B fortgesetzt. In Arm B werden zunächst 15 Probanden in die Studie aufgenommen. und wenn 2 oder weniger antworten, wird die Studie vorzeitig beendet.

Dauer der Studientherapie Die Patienten erhalten mindestens 4 Behandlungszyklen, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine inakzeptable therapiebedingte Toxizität oder einen eindeutigen Krankheitsverlauf, für den der Prüfarzt ausdrücklich eine alternative Therapie empfiehlt. Pacritinib wird während der gesamten Studie fortgesetzt.

Arm A:

Patienten, die eine vollständige Remission (CR), eine vollständige Remission mit unvollständiger Erholung der Blutplättchen (CRp) oder eine vollständige Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbilds (CRi) erreichen, erhalten nachfolgende Zyklen mit Decitabin auf monatlicher Basis mit Decitabin 20 mg/m2 IV täglich für 5 Tage mit Pacritinib. Patienten, die keine vollständige Remission erreichen, aber auf die Behandlung ansprechen (teilweises Ansprechen, hämatologisches Ansprechen oder klinischer Nutzen, wie vom Prüfarzt bestimmt), erhalten vier 10-tägige Zyklen Decitabin mit Pacritinib, wie im Studiendesign angegeben, gefolgt von monatliche Erhaltungszyklen von Decitabin 20 mg/m2 i.v. täglich für 5 Tage + täglich Pacritinib. Die Erhaltungszyklen werden auf unbestimmte Zeit fortgesetzt, bis es zu einem Rückfall oder einer Toxizität kommt. Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes aus der Studie für eine allogene Stammzelltransplantation herausgenommen werden.

Arm B:

Die Patienten erhalten Cytarabin 20 mg subkutan zweimal täglich für 10 Tage in Kombination mit Pacritinib für bis zu 4 Zyklen, um CR, CRp oder CRi zu erreichen. Diejenigen Patienten, die nach 4 Zyklen eine CR, CRp oder CRi erreichen, können weiterhin 10 Tage lang subkutan zweimal täglich 20 mg Cytarabin als Erhaltungstherapie mit Pacritinib erhalten. Die Erhaltungszyklen werden auf unbestimmte Zeit fortgesetzt, bis es zu einem Rückfall oder einer Toxizität kommt. Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes aus der Studie für eine allogene Stammzelltransplantation herausgenommen werden.

Screening (Studientag -14 bis Tag 1) Beginnen und beenden Sie Screening-Aktivitäten innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Behandlung an Tag 1.

Behandlung (Zyklus 1, Tag 1 bis Besuch am Ende der Behandlung) Dieser Zeitraum beginnt an dem Tag, an dem der Patient zum ersten Mal behandelt wird, und endet am Besuch am Ende der Behandlung.

Nachsorge Nach Abschluss des Besuchs am Ende der Behandlung werden alle Patienten 30 Tage lang nachbeobachtet und alle drei Monate hinsichtlich Überleben und Krankheitsstatus nachbeobachtet.

Endpunkte der klinischen Studie Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Pacritinib in Kombination mit Decitabin oder Cytarabin bei neu diagnostizierten älteren (≥ 65 Jahre) Patienten mit AML. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist eine vollständige Remission gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG).

Die folgenden sekundären Endpunkte werden bewertet:

• Gesamtüberleben (OS)
• Gesamtremissionsrate (OS), definiert als CR + CRp + Cri + partielle Remission (PR), basierend auf den IWG-Ansprechkriterien
• Rückfallfreies Überleben (RFS)
• Ereignisfreies Überleben (EFS)
• Zeit bis zum vollständigen Ansprechen (TTCR)
• Remissionsdauer

DISKUSSION DES STUDIENDESIGNS

Die Prognose für ältere Patienten mit AML ist schlecht, mit einer medianen Überlebenszeit von nur 9-12 Monaten. Ältere Patienten sind oft keine Kandidaten für eine intensive Chemotherapie oder eine allogene Stammzelltransplantation. Decitabin und niedrig dosiertes Cytarabin werden häufig zur Vorbehandlung älterer AML-Patienten eingesetzt, die CR-Raten betragen jedoch 40-50 % bei Decitabin und 18 % bei Cytarabin. Pacritinib ist ein potenter Tyrosinkinase-Inhibitor der Tyrosinkinasen FLT3 und Janus Kinase 3 (JAK3). Das Ziel der vorgeschlagenen klinischen Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Durchführbarkeit von Pacritinib in Kombination mit Decitabin oder Cytarabin bei neu diagnostizierten älteren AML-Patienten. Der primäre Endpunkt wird die Zunahme der vollständigen Remission sein.