Pacritinib kombinerat med decitabin eller cytarabin hos äldre patienter med AML (Pacritinib)

Detta är en enkelcenter, öppen tvåarmad fas II-studie av klinisk aktivitet av pacritinib hos äldre patienter som nyligen diagnostiserats med AML i kombination med antingen decitabin eller cytarabin. I denna studie kommer cirka 61 patienter att skrivas in vid Weill Cornell Medical College. Arm A består av pacritinib och decitabin och kommer att registrera 31 försökspersoner, och arm B består av pacritinib och cytarabin och kommer att registrera 30 försökspersoner. Arm A och B kommer att registreras sekventiellt. Dosen av pacritinib kommer att vara 200 mg två gånger dagligen kontinuerligt.

Arm A: Varje cykel: Decitabin 20 mg/m2 intravenöst dagligen i 10 dagar kombinerat med pågående pacritinib 200 mg två gånger dagligen.

Arm B: Varje cykel: Cytarabin 20 mg subkutant två gånger dagligen i 10 dagar kombinerat med pågående pacritinib 200 mg två gånger dagligen.

Behandling kan ges på poliklinisk basis om sjukhusvistelse inte annars krävs. Alla ansträngningar bör göras för att ge decitabin eller cytarabin i följd i 10 dagar; men om avbrott behövs kommer diskussion att hållas med den medicinska monitorn och utredaren.

Den första dagen i en cykel kommer att definieras som dagen då decitabin eller cytarabin startas. Första behandlingen kommer att äga rum på cykel 1, dag 1. Hydroxyurea kan användas efter utredarens gottfinnande under de första 28 dagarna på cykel 1 för att bibehålla antalet vita blodkroppar (WBC) <30 000/µl. Benmärgsbiopsi och aspiration kommer att utföras mellan dag 22-56 i varje cykel och den efterföljande behandlingscykeln kommer att startas mellan dag 22-56, enligt utredarens gottfinnande. Helst kommer cykler att administreras med 28 dagars intervall, men behandlingsfördröjningar av decitabin eller cytarabin upp till 56 dagar kommer att tillåtas för att tillåta upplösning av icke-hematologiska och icke-sjukdomsrelaterade hematologiska toxiciteter. Granulocytstimulerande cytokinstöd kommer att tillåtas enligt utredarens gottfinnande i händelse av neutropen feber/sepsis enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO) riktlinjer.16 Benmärgsaspiration och biopsi kommer att utföras inom 5 dagar efter återhämtning av perifert blodtal till ett absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/µL och trombocyter ≥ 100 000/µL utan transfusioner, eller dag 28, beroende på vad som kommer först. Om det absoluta blasttalet i perifert blod är ≥ 5000/µL dag 21 av den första cykeln, kan den andra cykeln administreras omedelbart efter benmärgsaspiration och biopsi.

Varje arm kommer att registrera sig i en Simons tvåstegsdesign som beskrivs i avsnitt 8. I arm A kommer 16 försökspersoner initialt att ingå i studien, och om 6 eller färre svarar, kommer arm A att avslutas tidigt och studien fortsätter till arm B. I arm B kommer initialt 15 försökspersoner att ingå i studien, och om två eller färre svarar kommer studien att avslutas tidigt.

Studieterapins varaktighet Patienterna kommer att få minst 4 behandlingscykler om det inte finns tecken på oacceptabel regimrelaterad toxicitet eller entydig sjukdomsprogression för vilken utredaren specifikt rekommenderar alternativ behandling. Pacritinib kommer att fortsätta under hela studien.

Arm A:

Patienter som uppnår fullständig remission (CR), fullständig remission med ofullständig trombocytåterhämtning (CRp) eller fullständig remission med ofullständig återhämtning av blodtal (CRi) kommer att få efterföljande cykler av decitabin på månadsbasis med decitabin 20 mg/m2 IV dagligen i 5 dagar med pacritinib. Patienter som inte uppnår fullständig remission, men som svarar på behandling (partiellt svar, hematologiskt svar eller klinisk nytta som fastställts av utredaren) kommer att få fyra 10-dagarscykler av decitabin med pacritinib enligt vad som anges i studiedesignen, följt av månatliga underhållscykler av decitabin 20mg/m2 IV dagligen i 5 dagar + daglig pacritinib. Underhållscyklerna kommer att fortsätta på obestämd tid fram till återfall eller toxicitet. Patienter kan tas bort från studien för allogen stamcellstransplantation efter utredarens gottfinnande.

Arm B:

Patienterna kommer att fortsätta cytarabin 20 mg subkutant två gånger dagligen i 10 dagar i kombination med pacritinib i upp till 4 cykler för att uppnå CR, CRp eller CRi. De patienter som uppnår CR, CRp eller CRi efter 4 cykler kan fortsätta att få månatlig underhåll av cytarabin 20 mg subkutant två gånger dagligen under 10 dagar med pacritinib. Underhållscyklerna kommer att fortsätta på obestämd tid fram till återfall eller toxicitet. Patienter kan tas bort från studien för allogen stamcellstransplantation efter utredarens gottfinnande.

Screening (Studiedag -14 till dag 1) Initiera och slutföra screeningaktiviteter inom 14 dagar före behandlingscykel 1, dag 1.

Behandling (cykel 1, dag 1 till och med avslutat behandlingsbesök) Denna period börjar den dag då patienten först får behandling och slutar vid behandlingsslutbesöket.

Uppföljning Efter avslutat behandlingsbesök följs alla patienter upp i 30 dagar och följs var tredje månad för överlevnad och sjukdomsstatus.

Slutpunkter för kliniska studier Det primära syftet med studien är att utvärdera säkerheten och effekten av pacritinib kombinerat med decitabin eller cytarabin hos nydiagnostiserade äldre (≥65 år gamla) patienter med AML. Det primära effektmåttet för denna studie kommer att vara fullständig remission enligt kriterierna för den internationella arbetsgruppen (IWG).

Följande sekundära effektmått kommer att utvärderas:

• Total överlevnad (OS)
• Total remission (OS)-frekvens, definierad som CR + CRp + Cri + Partial Remission (PR) baserat på IWG-svarskriterier
• Återfallsfri överlevnad (RFS)
• Händelsefri överlevnad (EFS)
• Tid att slutföra svar (TTCR)
• Remissionslängd

DISKUSSION OM STUDIEDESIGN

Prognosen för äldre patienter med AML är dålig, med medianöverlevnad på endast 9-12 månader. Äldre patienter är ofta inte kandidater för intensiv kemoterapi eller allogen stamcellstransplantation. Decitabin och lågdos cytarabin används ofta för förhandsbehandling av äldre AML-patienter, men CR-frekvensen är 40-50 % med decitabin och 18 % med cytarabin. Pacritinib är en potent tyrosinkinashämmare av FLT3 och Janus Kinase 3 (JAK3) tyrosinkinaser. Syftet med den föreslagna kliniska prövningen är att utvärdera effektiviteten, säkerheten och genomförbarheten av pacritinib kombinerat med decitabin eller cytarabin hos nydiagnostiserade äldre AML-patienter. Det primära effektmåttet är en ökning av fullständig remission.