A pakritinib decitabinnal vagy citarabinnal kombinálva idősebb AML-ben szenvedő betegeknél (Pacritinib)

Ez egy egyközpontú, nyílt, kétkarú, II. fázisú vizsgálat a pakritinib klinikai aktivitásáról olyan idősebb betegeknél, akiknél újonnan diagnosztizáltak decitabinnal vagy citarabinnal kombinált AML-t. Ebben a vizsgálatban körülbelül 61 beteget vesznek fel a Weill Cornell Medical College-ba. Az A kar pakritinibből és decitabinból áll, és 31 alanyt von be, a B kar pedig pakritinibből és citarabinból áll, és 30 alanyt von be. Az A és B kar egymás után jelentkezik. A pakritinib adagja 200 mg naponta kétszer folyamatosan.

A kar: Minden ciklus: 20 mg/m2 decitabin intravénásan naponta 10 napon keresztül, folyamatos, napi kétszer 200 mg pakritinibbel kombinálva.

B kar: Minden ciklus: 20 mg citarabin, naponta kétszer, szubkután 10 napon keresztül, folyamatos 200 mg pakritinibbel kombinálva naponta kétszer.

A kezelés ambuláns alapon adható, ha a kórházi kezelés egyébként nem szükséges. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a decitabint vagy a citarabint egymást követően 10 napon keresztül adják; ha azonban megszakításra van szükség, megbeszélést folytatnak az orvosi monitorral és a vizsgálóval.

A ciklus első napja az a nap, amelyen a decitabin vagy citarabin elkezdődik. Az első kezelésre az 1. ciklusban, az 1. napon kerül sor. A vizsgáló belátása szerint hidroxi-karbamid használható az 1. ciklus első 28 napjában, hogy a fehérvérsejtszám (WBC) <30 000/µl legyen. A csontvelő biopsziát és aspirációt minden ciklus 22-56. napja között kell elvégezni, a következő kezelési ciklust pedig a 22-56. napja között kell megkezdeni, a vizsgáló döntése alapján. Ideális esetben a ciklusokat 28 napos időközönként adják be, de a decitabin vagy citarabin kezelés legfeljebb 56 napos késleltetése megengedett a nem hematológiai és nem betegséggel összefüggő hematológiai toxicitások megszüntetése érdekében. Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) irányelvei szerint a vizsgáló belátása szerint a granulocita-stimuláló citokin támogatás engedélyezhető neutropeniás láz/szepszis esetén.16 A csontvelő-aspirációt és a biopsziát a perifériás vérkép ≥ 1000/µl abszolút neutrofilszámra (ANC) és ≥ 100 000/µl vérlemezkeszámra történő helyreállítását követő 5 napon belül végezzük transzfúzió nélkül, vagy a 28. napon, amelyik előbb bekövetkezik. Ha a perifériás vér abszolút blasztszáma ≥ 5000/µL az első ciklus 21. napján, a második ciklus közvetlenül a csontvelő-aspiráció és biopszia után adható.

Mindegyik kar beiratkozik egy Simon kétlépcsős kialakításába, a 8. részben leírtak szerint. Az A karban kezdetben 16 alanyt vonnak be a vizsgálatba, és ha 6 vagy kevesebben válaszolnak, akkor az A kart korán leállítják, és a vizsgálat a B karba folytatódik. A B karban kezdetben 15 alany vesz részt a vizsgálatban, és ha ketten vagy kevesebben válaszolnak, a vizsgálatot idő előtt leállítják.

A vizsgálati terápia időtartama A betegek legalább 4 kezelési ciklusban részesülnek, kivéve, ha elfogadhatatlan, a kezelési rendhez kapcsolódó toxicitásra vagy a betegség egyértelmű progressziójára utaló jelek vannak, amelyekre a vizsgáló kifejezetten alternatív terápiát javasol. A pakritinib a vizsgálat teljes ideje alatt folytatódik.

A kar:

Azok a betegek, akik teljes remissziót (CR), teljes remissziót nem teljes thrombocyta-visszaállással (CRp) vagy teljes remissziót nem teljes vérkép-helyreállással (CRi) érnek el, további decitabint kapnak havonta, napi 20 mg/m2 decitabint intravénásan 5 napon keresztül. pakritinibbel. Azok a betegek, akik nem értek el teljes remissziót, de reagálnak a kezelésre (részleges válaszreakció, hematológiai válasz vagy klinikai előny a vizsgáló szerint), négy 10 napos decitabint és pakritinibet kapnak a vizsgálati tervben jelzett módon, majd havi fenntartó ciklus decitabin 20mg/m2 IV naponta 5 napig + napi pakritinib. A karbantartási ciklusok korlátlanul folytatódnak a visszaesésig vagy a toxicitásig. A vizsgáló belátása szerint a betegeket le lehet vonni az allogén őssejt-transzplantációs vizsgálatból.

B kar:

A CR, CRp vagy CRi elérése érdekében a betegek napi kétszer 20 mg citarabint szubkután adnak 10 napig, pakritinibbel kombinálva legfeljebb 4 cikluson keresztül. Azok a betegek, akik 4 ciklus után elérik a CR-t, CRp-t vagy CRi-t, továbbra is kaphatnak havi fenntartó 20 mg citarabint, naponta kétszer, szubkután 10 napon keresztül pakritinibbel. A karbantartási ciklusok korlátlanul folytatódnak a visszaesésig vagy a toxicitásig. A vizsgáló belátása szerint a betegeket le lehet vonni az allogén őssejt-transzplantációs vizsgálatból.

Szűrés (-14. vizsgálati naptól 1. napig) Indítsa el és fejezze be a szűrési tevékenységeket az 1. ciklus 1. napi kezelését megelőző 14 napon belül.

Kezelés (1. ciklus, 1. nap a kezelés végi vizitig) Ez az időszak azon a napon kezdődik, amikor a beteg először részesül kezelésben, és a kezelés végi vizittel ér véget.

Nyomon követés A kezelés végi vizit befejezése után minden beteget 30 napon keresztül nyomon követnek, majd háromhavonta követik a túlélést és a betegség állapotát.

A klinikai vizsgálat végpontjai A vizsgálat elsődleges célja a decitabinnal vagy citarabinnal kombinált pakritinib biztonságosságának és hatásosságának értékelése újonnan diagnosztizált idősebb (65 év feletti) AML-ben szenvedő betegeknél. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges végpontja a teljes remisszió lesz a Nemzetközi Munkacsoport (IWG) kritériumai szerint.

A következő másodlagos végpontok kerülnek értékelésre:

• Teljes túlélés (OS)
• Teljes remisszió (OS) aránya, CR + CRp + Cri + részleges remisszió (PR) az IWG válaszkritériumok alapján
• Relapszusmentes túlélés (RFS)
• Eseménymentes túlélés (EFS)
• A válaszadás ideje (TTCR)
• Remisszió időtartama

TANULMÁNYTERVEZÉS MEGBESZÉLÉSE

Az idősebb AML-ben szenvedő betegek prognózisa rossz, az átlagos túlélés csak 9-12 hónap. Az idősebb betegek gyakran nem jelöltek intenzív kemoterápiára vagy allogén őssejt-transzplantációra. A decitabint és az alacsony dózisú citarabint gyakran használják idősebb AML-es betegek előzetes kezelésére, azonban a CR-arány decitabin esetén 40-50%, citarabin esetén 18%. A pakritinib az FLT3 és a Janus Kináz 3 (JAK3) tirozin kinázok erős tirozin kináz inhibitora. A javasolt klinikai vizsgálat célja a pakritinib decitabinnal vagy citarabinnal kombinált hatékonyságának, biztonságosságának és megvalósíthatóságának értékelése újonnan diagnosztizált idősebb AML-ben szenvedő betegeknél. Az elsődleges végpont a teljes remisszió növekedése lesz.