Pacritinib gecombineerd met decitabine of cytarabine bij oudere patiënten met AML (Pacritinib)
Inductietherapie met pacritinib in combinatie met decitabine of cytarabine bij oudere patiënten met acute myeloïde leukemie (AML)
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een single-center, open-label, twee-armige fase II-studie van de klinische activiteit van pacritinib bij oudere patiënten die nieuw gediagnosticeerd zijn met AML in combinatie met decitabine of cytarabine. In deze studie zullen ongeveer 61 patiënten worden ingeschreven aan het Weill Cornell Medical College. Arm A bestaat uit pacritinib en decitabine en zal 31 proefpersonen inschrijven, en arm B bestaat uit pacritinib en cytarabine en zal 30 proefpersonen inschrijven. Arm A en B zullen opeenvolgend inschrijven. De dosis pacritinib zal 200 mg tweemaal daags continu zijn.
Arm A: Elke cyclus: Decitabine 20 mg/m2 intraveneus dagelijks gedurende 10 dagen gecombineerd met doorlopende pacritinib 200 mg tweemaal daags.
Arm B: Elke cyclus: Cytarabine 20 mg subcutaan tweemaal daags gedurende 10 dagen gecombineerd met doorlopende pacritinib 200 mg tweemaal daags.
De behandeling kan poliklinisch worden gegeven als ziekenhuisopname niet anderszins vereist is. Alles moet in het werk worden gesteld om gedurende 10 dagen achtereenvolgens decitabine of cytarabine te geven; als er echter een onderbreking nodig is, zal er overleg plaatsvinden met de medische monitor en de onderzoeker.
De eerste dag van een cyclus wordt gedefinieerd als de dag waarop met decitabine of cytarabine wordt begonnen. De eerste behandeling vindt plaats op cyclus 1, dag 1. Hydroxyurea kan naar goeddunken van de onderzoeker gedurende de eerste 28 dagen van cyclus 1 worden gebruikt om het aantal witte bloedcellen (WBC) <30.000/µl te houden. Beenmergbiopsie en aspiratie worden uitgevoerd tussen dag 22-56 van elke cyclus en de daaropvolgende behandelingscyclus wordt gestart tussen dag 22-56, naar goeddunken van de onderzoeker. Idealiter worden cycli toegediend met tussenpozen van 28 dagen, maar vertragingen in de behandeling van decitabine of cytarabine tot 56 dagen zijn toegestaan om niet-hematologische en niet-ziektegerelateerde hematologische toxiciteiten te verhelpen. Granulocyt-stimulerende cytokine-ondersteuning zal naar goeddunken van de onderzoeker worden toegestaan in het geval van neutropenische koorts/sepsis volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO).16 Beenmergaspiratie en biopsie zullen worden uitgevoerd binnen 5 dagen na herstel van het perifere bloedbeeld tot een absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/µL en bloedplaatjes ≥ 100.000/µL zonder transfusies, of dag 28 wat het eerst komt. Als het absolute aantal blasten in het perifere bloed ≥ 5000/µL is op dag 21 van de eerste cyclus, kan de tweede cyclus onmiddellijk na aspiratie van het beenmerg en biopsie worden toegediend.
Elke arm zal zich inschrijven voor een Simon's two-stage design zoals beschreven in Sectie 8. In arm A zullen in eerste instantie 16 proefpersonen in het onderzoek worden opgenomen, en als er 6 of minder reageren, wordt arm A voortijdig beëindigd en gaat het onderzoek door naar arm B. In arm B zullen aanvankelijk 15 proefpersonen in het onderzoek worden opgenomen, en als er 2 of minder reageren, wordt het onderzoek voortijdig beëindigd.
Duur van de onderzoekstherapie Patiënten zullen minimaal 4 behandelingscycli ondergaan, tenzij er bewijs is van onaanvaardbare regime-gerelateerde toxiciteit of ondubbelzinnige ziekteprogressie waarvoor de onderzoeker specifiek alternatieve therapie aanbeveelt. Pacritinib zal tijdens het onderzoek worden voortgezet.
Wapen A:
Patiënten die volledige remissie (CR), volledige remissie met onvolledig herstel van bloedplaatjes (CRp) of volledige remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi) bereiken, zullen volgende cycli van decitabine op maandelijkse basis krijgen met dagelijks decitabine 20 mg/m2 IV gedurende 5 dagen met pacritinib. Patiënten die geen volledige remissie bereiken, maar die reageren op de behandeling (gedeeltelijke respons, hematologische respons of klinisch voordeel zoals bepaald door de onderzoeker) zullen vier cycli van 10 dagen decitabine met pacritinib krijgen zoals aangegeven in de onderzoeksopzet, gevolgd door maandelijkse onderhoudscycli van decitabine 20 mg/m2 IV dagelijks gedurende 5 dagen + dagelijks pacritinib. De onderhoudscycli gaan voor onbepaalde tijd door tot terugval of toxiciteit. Patiënten kunnen naar goeddunken van de onderzoeker uit het onderzoek worden gehaald voor allogene stamceltransplantatie.
arm B:
Patiënten zullen cytarabine 20 mg subcutaan tweemaal daags gedurende 10 dagen voortzetten in combinatie met pacritinib gedurende maximaal 4 cycli om CR, CRp of CRi te bereiken. Die patiënten die na 4 cycli CR, CRp of CRi bereiken, kunnen gedurende 10 dagen maandelijks cytarabine 20 mg subcutaan tweemaal daags blijven ontvangen met pacritinib. De onderhoudscycli gaan voor onbepaalde tijd door tot terugval of toxiciteit. Patiënten kunnen naar goeddunken van de onderzoeker uit het onderzoek worden gehaald voor allogene stamceltransplantatie.
Screening (onderzoeksdag -14 tot dag 1) Start en voltooi screeningactiviteiten binnen 14 dagen vóór cyclus 1, dag 1 behandeling.
Behandeling (cyclus 1, dag 1 tot einde behandelingsbezoek) Deze periode begint op de dag dat de patiënt voor het eerst wordt behandeld en eindigt bij het einde behandelingsbezoek.
Follow-up Na voltooiing van het bezoek aan het einde van de behandeling worden alle patiënten gedurende 30 dagen gevolgd en om de drie maanden gevolgd op overleving en ziektestatus.
Eindpunten van de klinische studie De primaire doelstelling van de studie is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van pacritinib in combinatie met decitabine of cytarabine bij nieuw gediagnosticeerde oudere (≥65 jaar) patiënten met AML. Het primaire eindpunt van deze studie is volledige remissie volgens de criteria van de International Working Group (IWG).
De volgende secundaire eindpunten zullen worden geëvalueerd:
- Algehele overleving (OS)
- Totale remissiepercentage (OS), gedefinieerd als CR + CRp + Cri + Gedeeltelijke remissie (PR) op basis van IWG-responscriteria
- Terugvalvrije overleving (RFS)
- Gebeurtenisvrij overleven (EFS)
- Tijd tot volledige respons (TTCR)
- Remissie duur
BESPREKING STUDIEONTWERP
De prognose voor oudere patiënten met AML is slecht, met een mediane overleving van slechts 9-12 maanden. Oudere patiënten komen vaak niet in aanmerking voor intensieve chemotherapie of allogene stamceltransplantatie. Decitabine en een lage dosis cytarabine worden vaak gebruikt voor de voorafgaande behandeling van oudere AML-patiënten, maar de CR-percentages zijn 40-50% met decitabine en 18% met cytarabine. Pacritinib is een krachtige tyrosinekinaseremmer van FLT3 en Janus Kinase 3 (JAK3) tyrosinekinasen. Het doel van de voorgestelde klinische studie is het evalueren van de werkzaamheid, veiligheid en haalbaarheid van pacritinib in combinatie met decitabine of cytarabine bij nieuw gediagnosticeerde oudere AML-patiënten. Het primaire eindpunt is een toename van volledige remissie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10021
- Weill Cornell Medical College
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënt heeft ondubbelzinnige pathologische diagnose van AML (≥ 20% blasten in het beenmerg op basis van de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), exclusief acute promyelocytische leukemie t(15;17)(q22;q12); Promyelocytisch leukemiegen (PML) - retinoïnezuurreceptor alfa (RARA)
- Leeftijd ≥ 65 jaar
Geen eerdere behandeling voor AML behalve:
- Nood leukaferese
- Spoedbehandeling voor hyperleukocytose met hydroxyurea
- Craniale radiotherapie (RT) voor leukostase van het centrale zenuwstelsel (CZS) (slechts één dosis)
- Ondersteuning van groeifactor/cytokine
- AML-patiënten met therapiegerelateerde myeloïde neoplasmata komen in aanmerking als ze gedurende ≥ 6 maanden geen radiotherapie of chemotherapie (exclusief hormoontherapie) hebben gekregen voor hun primaire maligniteit of aandoening. Hydroxyurea kan naar goeddunken van de onderzoeker worden gebruikt tot de eerste 28 dagen van cyclus 1 om WBC <30.000/µl te behouden.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
- Proefpersonen moeten een adequate lever- en nierfunctie hebben
- Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen en mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zich kunnen voortplanten, moeten aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken
- In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen
- In staat om te voldoen aan alle studieprocedures tijdens de studie, inclusief alle bezoeken en tests
- Bereid zijn zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd
- Patiënt moet een geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen
Uitsluitingscriteria:
- Voorafgaande behandeling met decitabine
- Voorafgaande behandeling met cytarabine
- Voorafgaande behandeling met pacritinib
- Aanwezigheid van een ernstige ziekte, medische aandoening of andere medische geschiedenis, waarbij het hart, de nieren, de lever of een ander orgaansysteem betrokken zijn, inclusief abnormale laboratoriumparameters, die naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk de deelname van een proefpersoon aan het onderzoek of met de interpretatie van de resultaten.
- Actieve, ongecontroleerde, klinisch significante infectie(s)
- Andere actieve maligniteiten hebben (met uitzondering van andere myeloïde hematologische maligniteiten) of andere maligniteiten binnen 12 maanden vóór inschrijving, behalve curatief behandelde niet-melanome huidkanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie, orgaanbegrensde of behandelde niet-gemetastaseerde prostaatkanker met negatief prostaatspecifiek antigeen, in situ mammacarcinoom na volledige chirurgische resectie, of oppervlakkig overgangscelblaascarcinoom
- U krijgt een andere onderzoekstherapie of een volgens het protocol verboden therapie
- Elke eerdere of gelijktijdig bestaande medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker het risico dat verbonden is aan de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek substantieel zal verhogen
- Psychische stoornissen of veranderde mentale toestand die het begrip van het geïnformeerde toestemmingsproces en/of voltooiing van de noodzakelijke onderzoeksprocedures onmogelijk maken
- Elke gastro-intestinale (GI) of metabole aandoening die de absorptie van orale medicatie kan verstoren
- Inflammatoire of chronische functionele darmaandoening, zoals de ziekte van Crohn, inflammatoire darmaandoening, chronische diarree
- Klinisch symptomatische en ongecontroleerde hart- en vaatziekten
- Geschiedenis van een van de volgende symptomen binnen 6 maanden: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris of symptomatisch congestief hartfalen
- New York Heart Association Klasse III of IV congestief hartfalen
- Patiënten met hartritmestoornissen van het National Cancer Institute (NCI) Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) graad 2 kunnen worden overwogen voor opname met de goedkeuring van de onderzoeker als de aritmieën stabiel en asymptomatisch zijn en de veiligheid van de patiënt waarschijnlijk niet beïnvloeden. Patiënten worden uitgesloten als ze aanhoudende hartritmestoornissen hebben van CTCAE graad 3, een gecorrigeerd QT-interval (QTc)-verlenging >450 ms volgens de Fridericia-methode, of andere factoren die het risico op QT-verlenging verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie [gedefinieerd als kalium < 3,0 milli-equivalent (mEq/L) dat persistent en ongevoelig is voor correctie], of een familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: PREVENTIE
- Toewijzing: NIET_RANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Arm A: pacritinib en decitabine
Arm A: Elke cyclus: Decitabine 20 mg/m2 intraveneus dagelijks gedurende 10 dagen gecombineerd met doorlopende pacritinib 200 mg tweemaal daags.
|
Pacritinib is een nieuwe Janus kinase 2-fms-like receptor tyrosine kinase 3 (JAK2-FLT3)-remmer die veelbelovende antitumoractiviteit heeft laten zien.
Pacritinib is een krachtige remmer van JAK2- en FLT3-kinase-activiteiten (50% remmende concentratie (IC50) = respectievelijk 23 nanomolair (nM) en 22 nM).
Het medicijn remt ook cellulaire proliferatie in menselijke leukemie- en lymfoomcellijnen die zijn geselecteerd vanwege hun afhankelijkheid van een van de doelkinasen.
In overeenstemming met deze activiteiten resulteerde blootstelling aan pacritinib in de vermindering van phos-JAK2, phos-STAT3 of phos-STAT5 in de relevante cellijnen.
In tegenstelling tot sommige JAK2-remmers remt pacritinib Janus kinase 1 (JAK1) niet.
Andere namen:
Commercieel geneesmiddel: Voor elke cyclus Decitabine 20 mg/m2 intraveneus dagelijks gedurende 10 dagen gecombineerd met doorlopend pacritinib 200 mg tweemaal daags.
Andere namen:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Arm B: Pacritinib en Cytarabine
Arm B: Elke cyclus: Cytarabine 20 mg subcutaan tweemaal daags gedurende 10 dagen gecombineerd met doorlopende pacritinib 200 mg tweemaal daags.
|
Pacritinib is een nieuwe Janus kinase 2-fms-like receptor tyrosine kinase 3 (JAK2-FLT3)-remmer die veelbelovende antitumoractiviteit heeft laten zien.
Pacritinib is een krachtige remmer van JAK2- en FLT3-kinase-activiteiten (50% remmende concentratie (IC50) = respectievelijk 23 nanomolair (nM) en 22 nM).
Het medicijn remt ook cellulaire proliferatie in menselijke leukemie- en lymfoomcellijnen die zijn geselecteerd vanwege hun afhankelijkheid van een van de doelkinasen.
In overeenstemming met deze activiteiten resulteerde blootstelling aan pacritinib in de vermindering van phos-JAK2, phos-STAT3 of phos-STAT5 in de relevante cellijnen.
In tegenstelling tot sommige JAK2-remmers remt pacritinib Janus kinase 1 (JAK1) niet.
Andere namen:
Commercieel geneesmiddel: Voor elke cyclus Cytarabine 20 mg subcutaan tweemaal daags gedurende 10 dagen gecombineerd met doorlopende pacritinib 200 mg tweemaal daags.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Volledig kwijtscheldingspercentage
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Het percentage volledige remissie wordt gedefinieerd als het aantal proefpersonen met volledige remissie volgens de IWG-criteria, die wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van <5 procent van de blasten in het beenmerg, afwezigheid van blasten met Auer-staafjes, afwezigheid van extramedullaire ziekte, absoluut aantal neutrofielen > 1,0 x 109/L (1000/µL); aantal bloedplaatjes >100 x 109/L (100.000/µL); onafhankelijkheid van transfusies van rode bloedcellen.
|
6 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Overleving na behandeling tot de datum van overlijden
|
2 jaar
|
|
Algehele kwijtscheldingspercentage
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Het totale remissiepercentage wordt gedefinieerd als het aantal proefpersonen met volledige remissie (CR), volledige remissie met onvolledig herstel van bloedplaatjes (CRp), volledige remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi), gedeeltelijke remissie (PR) volgens de IWG-criteria.
CRi is gedefinieerd als Alle CR-criteria behalve residuele neutropenie (<1,0 x 109/l (1000/µl)) of trombocytopenie (<100 x 109/l (100.000/µl)), PR is gedefinieerd als relevant in de setting van fase alleen klinische proeven I en II; alle hematologische criteria van CR; afname van het percentage beenmergblasten tot 5 tot 25 procent; en afname van het beenmergontploffingspercentage voor de behandeling met ten minste 50 procent.
|
6 maanden
|
|
Overleven zonder terugval
Tijdsspanne: Vanaf de datum van volledige remissie tot AML-terugval of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, beoordeeld gedurende de onderzoeksperiode tot 2 jaar
|
Tijd vanaf volledige remissiedocumentatie tot AML-terugval of overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
Vanaf de datum van volledige remissie tot AML-terugval of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, beoordeeld gedurende de onderzoeksperiode tot 2 jaar
|
|
Overleven zonder gebeurtenissen
Tijdsspanne: Tijd vanaf het begin van het onderzoek tot het moment waarop er sprake is van falen van de behandeling, terugval van AML of overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld gedurende de onderzoeksperiode tot 2 jaar
|
Tijd vanaf het begin van het onderzoek tot het moment waarop er sprake is van falen van de behandeling, AML-terugval of overlijden door welke oorzaak dan ook
|
Tijd vanaf het begin van het onderzoek tot het moment waarop er sprake is van falen van de behandeling, terugval van AML of overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld gedurende de onderzoeksperiode tot 2 jaar
|
|
Tijd om de reactie te voltooien
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de studie tot volledige remissie, beoordeeld gedurende de studieperiode tot 2 jaar
|
Tijd vanaf opname in studie tot documentatie van volledige remissie (CR)
|
Vanaf het begin van de studie tot volledige remissie, beoordeeld gedurende de studieperiode tot 2 jaar
|
|
Remissie duur
Tijdsspanne: tijd van volledige remissie tot terugval van AML, beoordeeld gedurende de onderzoeksperiode tot 2 jaar.
|
Tijd van CR-documentatie tot AML-terugval
|
tijd van volledige remissie tot terugval van AML, beoordeeld gedurende de onderzoeksperiode tot 2 jaar.
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: SangMin Lee, MD, Weill Medical College of Cornell University
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Leukemie
- Leukemie, myeloïde
- Leukemie, myeloïde, acuut
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Antivirale middelen
- Enzymremmers
- Antimetabolieten, antineoplastische
- Antimetabolieten
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Decitabine
- Cytarabine
Andere studie-ID-nummers
- 1403014921
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .