Pakrytynib w połączeniu z decytabiną lub cytarabiną u starszych pacjentów z AML (Pacritinib)

Jest to jednoośrodkowe, otwarte, dwuramienne badanie fazy II dotyczące aktywności klinicznej pakrytynibu u starszych pacjentów z nowo rozpoznaną AML w skojarzeniu z decytabiną lub cytarabiną. W tym badaniu około 61 pacjentów zostanie włączonych do Weill Cornell Medical College. Ramię A składa się z pakrytynibu i decytabiny i obejmie 31 pacjentów, a ramię B obejmuje pakrytynib i cytarabinę i obejmie 30 pacjentów. Ramię A i B będą rejestrowane sekwencyjnie. Dawka pakrytynibu będzie wynosić 200 mg dwa razy dziennie w sposób ciągły.

Ramię A: Każdy cykl: Decytabina 20 mg/m2 dożylnie codziennie przez 10 dni w połączeniu z trwającą 200 mg pakrytynibu dwa razy dziennie.

Ramię B: Każdy cykl: cytarabina 20 mg podskórnie dwa razy dziennie przez 10 dni w połączeniu z trwającą dawką pakrytynibu 200 mg dwa razy dziennie.

Leczenie może być prowadzone ambulatoryjnie, jeśli nie jest wymagana inna hospitalizacja. Należy dołożyć wszelkich starań, aby podawać decytabinę lub cytarabinę kolejno przez 10 dni; jeśli jednak konieczna jest przerwa, zostanie przeprowadzona dyskusja z monitorem medycznym i badaczem.

Pierwszy dzień cyklu zostanie określony jako dzień, w którym rozpoczęto podawanie decytabiny lub cytarabiny. Pierwszy zabieg odbędzie się w cyklu 1, w dniu 1. Hydroksymocznik może być stosowany według uznania badacza przez pierwsze 28 dni cyklu 1 w celu utrzymania liczby białych krwinek (WBC) <30 000/µl. Biopsja i aspiracja szpiku kostnego zostaną wykonane między 22 a 56 dniem każdego cyklu, a kolejny cykl leczenia zostanie rozpoczęty między 22 a 56 dniem, według uznania badacza. W idealnym przypadku cykle będą podawane w odstępach 28-dniowych, ale dopuszczalne będzie opóźnienie leczenia decytabiną lub cytarabiną do 56 dni, aby umożliwić ustąpienie niehematologicznych i niezwiązanych z chorobą toksyczności hematologicznych. Wsparcie cytokinami stymulującymi granulocyty będzie dozwolone według uznania badacza w przypadku gorączki neutropenicznej/posocznicy, zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO).16 Aspiracja i biopsja szpiku kostnego zostaną wykonane w ciągu 5 dni od powrotu morfologii krwi obwodowej do bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) ≥ 1000/µl i płytek krwi ≥ 100 000/µl bez transfuzji lub w 28. dniu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Jeśli bezwzględna liczba blastów we krwi obwodowej wynosi ≥ 5000/µl w 21. dniu pierwszego cyklu, drugi cykl można podać natychmiast po aspiracji szpiku kostnego i biopsji.

Każde ramię zostanie zarejestrowane w dwuetapowym projekcie Simona, jak opisano w części 8. W Grupie A początkowo do badania zostanie włączonych 16 pacjentów, a jeśli odpowie 6 lub mniej osób, wówczas Grupa A zostanie zakończona wcześniej i badanie przejdzie do Grupy B. W Grupie B do badania zostanie początkowo włączonych 15 pacjentów, a jeśli odpowie 2 lub mniej osób, badanie zostanie zakończone wcześniej.

Czas trwania badanej terapii Pacjenci otrzymają co najmniej 4 cykle leczenia, chyba że istnieją dowody na niedopuszczalną toksyczność związaną ze schematem leczenia lub jednoznaczną progresję choroby, w przypadku której badacz szczególnie zaleca terapię alternatywną. Pakrytynib będzie kontynuowany przez cały okres badania.

Ramię A:

Pacjenci, którzy osiągnęli całkowitą remisję (CR), całkowitą remisję z niepełną regeneracją płytek krwi (CRp) lub całkowitą remisję z niepełną regeneracją morfologii krwi (CRi) będą otrzymywali kolejne cykle decytabiny co miesiąc z decytabiną 20 mg/m2 dożylnie codziennie przez 5 dni z pakrytynibem. Pacjenci, którzy nie osiągnęli całkowitej remisji, ale reagują na leczenie (częściowa odpowiedź, odpowiedź hematologiczna lub korzyść kliniczna określona przez badacza) otrzymają cztery 10-dniowe cykle decytabiny z pakrytynibem, jak wskazano w projekcie badania, a następnie miesięczne cykle podtrzymujące decytabina 20mg/m2 IV codziennie przez 5 dni + codziennie pakrytynib. Cykle konserwacji będą kontynuowane w nieskończoność, aż do nawrotu lub toksyczności. Pacjenci mogą zostać wycofani z badania w celu allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych według uznania badacza.

Ramię B:

Pacjenci będą kontynuować leczenie cytarabiną w dawce 20 mg podskórnie dwa razy dziennie przez 10 dni w połączeniu z pakrytynibem przez maksymalnie 4 cykle, aby osiągnąć CR, CRp lub CRi. Pacjenci, którzy osiągnęli CR, CRp lub CRi po 4 cyklach, mogą nadal otrzymywać miesięczną dawkę podtrzymującą cytarabiny w dawce 20 mg podskórnie dwa razy na dobę przez 10 dni z pakrytynibem. Cykle konserwacji będą kontynuowane w nieskończoność, aż do nawrotu lub toksyczności. Pacjenci mogą zostać wycofani z badania w celu allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych według uznania badacza.

Badania przesiewowe (od dnia badania -14 do dnia 1) Należy rozpocząć i zakończyć badania przesiewowe w ciągu 14 dni przed cyklem 1, dnia 1 leczenia.

Leczenie (Cykl 1, dzień 1 do wizyty kończącej leczenie) Okres ten rozpoczyna się w dniu pierwszego leczenia pacjenta i kończy się wizytą kończącą leczenie.

Obserwacja Po zakończeniu wizyty kończącej leczenie wszyscy pacjenci są obserwowani przez 30 dni, a następnie co trzy miesiące pod kątem przeżycia i stanu choroby.

Punkty końcowe badania klinicznego Głównym celem badania jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności pakrytynibu w skojarzeniu z decytabiną lub cytarabiną u pacjentów z nowo rozpoznaną starszą (≥65 lat) AML. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania będzie całkowita remisja zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG).

Ocenione zostaną następujące drugorzędowe punkty końcowe:

• Całkowite przeżycie (OS)
• Wskaźnik całkowitej remisji (OS), zdefiniowany jako CR + CRp + Cri + częściowa remisja (PR) na podstawie kryteriów odpowiedzi IWG
• Przeżycie bez nawrotów (RFS)
• Przetrwanie bez wydarzeń (EFS)
• Czas do pełnej odpowiedzi (TTCR)
• Czas trwania remisji

OMÓWIENIE PROJEKTU STUDIÓW

Rokowanie dla starszych pacjentów z AML jest złe, z medianą przeżycia wynoszącą zaledwie 9-12 miesięcy. Starsi pacjenci często nie są kandydatami do intensywnej chemioterapii lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Decytabina i cytarabina w małych dawkach są często stosowane w początkowym leczeniu starszych pacjentów z AML, jednak wskaźniki CR wynoszą 40-50% w przypadku decytabiny i 18% w przypadku cytarabiny. Pakrytynib jest silnym inhibitorem kinazy tyrozynowej kinaz tyrozynowych FLT3 i kinazy janusowej 3 (JAK3). Celem proponowanego badania klinicznego jest ocena skuteczności, bezpieczeństwa i wykonalności pakrytynibu w skojarzeniu z decytabiną lub cytarabiną u pacjentów z nowo rozpoznaną starszą AML. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie zwiększenie całkowitej remisji.