Études sur l'interaction médicamenteuse et l'auto-administration de composés pour le trouble lié à la consommation de cocaïne

L'objectif global de ce projet est de développer des données humaines initiales sur les effets de nouveaux composés sur la sécurité (interactions avec la cocaïne) et l'efficacité (réponse subjective à la cocaïne et données d'auto-administration) chez les sujets souffrant de troubles liés à l'usage de cocaïne qui ne recherchent pas de traitement. Ce projet fournira des données innovantes sur les effets de nouveaux composés sur l'auto-administration de cocaïne en plus des données de sécurité nécessaires sur les interactions médicamenteuses avec la cocaïne. Il s'agit d'une étude de phase I sur l'interaction médicamenteuse humaine examinant l'innocuité de l'administration concomitante de cocaïne avec de nouveaux composés et les effets des nouveaux composés sur la réponse subjective à la cocaïne et à l'auto-administration de cocaïne chez des sujets souffrant de troubles liés à l'usage de cocaïne qui ne recherchent pas de traitement. Ces données fourniront des informations importantes pour les décisions go/no-go sur les essais cliniques de phase II utilisant des médicaments comme outil pour améliorer l'abstinence. Le composé initial à étudier sera l'agoniste 5-HT2CR lorcaserin, dont il a été démontré qu'il réduit l'auto-administration de cocaïne et la réactivité des signaux chez les rongeurs. En outre, il existe des données sur l'innocuité humaine chez les sujets non cocaïnomanes utilisant la lorcaserine, car elle est actuellement approuvée par la FDA pour l'obésité, mais il n'existe aucune donnée sur l'interaction cocaïne humaine/PK et aucune donnée PD pour étayer les dosages potentiels pour les essais cliniques de phase II.

Il s'agit d'une étude monocentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, randomisée, 1b/2a. 18 des sujets sont prévus. Chaque sujet recevra une dose unique du médicament à l'étude trois fois, à une semaine d'intervalle, consistant à chaque fois en différentes doses d'actif ou de placebo. Chaque sujet recevra trois des quatre traitements expérimentaux. Les sujets seront affectés aux traitements dans un ordre aléatoire. Les évaluations seront prises au départ et 4 heures à chacune des 3 visites d'étude.

Les données de sélection seront examinées pour déterminer l'admissibilité des sujets. Les sujets qui répondent à tous les critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion seront inclus dans l'étude. Si les sujets répondent aux critères d'inclusion, ils seront admis en tant que patients hospitalisés pendant les 14 jours d'étude pour prévenir la consommation de drogue et d'alcool et maintenir une surveillance complète des événements indésirables.

Les schémas thérapeutiques suivants seront utilisés :

Lorcaserin sera de 10 mg une fois par jour augmentant à 10 mg deux fois par jour. Placebo ou comparateur - capsules placebo identiques administrées en même temps que la lorcaserine.

La durée totale de la participation des sujets, y compris le dépistage d'éligibilité (jours d'étude -3 - 0), les jours d'étude en unité (jours d'étude 1-14) et les visites de suivi (jours d'étude 16 et 20) sera de trois semaines. La durée totale de l'étude devrait être de 18 mois.

La description détaillée de la partie hospitalière de l'étude (jours d'étude 1 à 14) est la suivante :

Après une perfusion de cocaïne de dépistage pour déterminer la sécurité, les sujets éligibles seront randomisés dans le groupe A -placebo uniquement ou dans le groupe B -placebo suivi d'une dose croissante de lorcaserin. Six sujets seront affectés au groupe A (placebo) et 12 sujets seront affectés au groupe B (lorcaserine active).

1. Jours 1-2 : Tous les sujets recevront un placebo les jours 1-2 en simple aveugle. Les signes vitaux, notamment la fréquence cardiaque, la pression artérielle et la fréquence respiratoire, seront obtenus 15 minutes avant et 15, 30 et 60 minutes après l'administration du placebo. Les jours 1 et 2 seront un placebo en simple aveugle, tandis que tous les jours d'étude restants seront en double aveugle.
2. Jours 3 à 9 : Les jours 3 à 9, le groupe de sujets A recevra un comprimé placebo deux fois par jour, et le groupe B recevra un comprimé placebo le matin et un comprimé correspondant à 10 mg de lorcaserine le soir, pour une dose totale de 10 mg par jour. Un ECG avec QTc sera effectué quotidiennement. Si le QTc est prolongé de plus de 30 ms par rapport à la dose de base de lorcasérine, celle-ci sera maintenue.
3. Jours 10 à 12 : les sujets du groupe B auront une augmentation de dose en aveugle à 10 mg de lorcasérine deux fois par jour. Les signes vitaux, y compris la fréquence cardiaque, la pression artérielle et la fréquence respiratoire, seront obtenus 15 minutes avant et 15, 30 et 60 minutes après l'administration du placebo/lorcasérine. L'ECG avec QTc sera effectué quotidiennement sous la supervision d'un médecin de l'étude. Si le QTc est prolongé de plus de 30 ms par rapport à la dose de base de lorcasérine, celle-ci sera maintenue.
4. Les sujets du jour 13 du groupe B recevront 10 mg de lorcaserin le matin uniquement, et les sujets du groupe A recevront le placebo correspondant le matin. Les sujets seront déchargés le jour 14.
5. Séances d'infusion de cocaïne (jours 1, 2, 6 et 12) : tous les sujets subiront une administration intraveineuse de cocaïne à dose croissante après l'admission le jour 1 pour assurer la sécurité des études ultérieures sur la cocaïne.

Pour évaluer la sécurité et les effets subjectifs de la cocaïne en présence de lorcaserin, les sujets recevront des doses croissantes de cocaïne intraveineuse (10 mg, 20 mg, 40 mg), chaque administration de cocaïne étant séparée d'une heure. De plus, une perfusion de 0 mg de cocaïne (solution saline) sera administrée au hasard après la première dose de cocaïne afin d'aider à mettre en aveugle les enquêteurs et les sujets dans l'ordre d'administration du médicament. Les perfusions seront effectuées à 9h00, 10h00, 11h00 et 12h00 (Jour 1), ou à 13h00, 14h00, 15h00 et 16h00. (Jour 2, 6 et 12).