Лекарственное взаимодействие и исследования самостоятельного приема соединений при расстройствах, связанных с употреблением кокаина

Общая цель этого проекта состоит в том, чтобы получить первоначальные данные о влиянии новых соединений на безопасность (взаимодействие с кокаином) и эффективность (субъективная реакция на кокаин и данные о самостоятельном введении) у людей, не обращающихся за лечением расстройствами, связанными с употреблением кокаина. Этот проект предоставит инновационные данные о влиянии новых соединений на самостоятельный прием кокаина в дополнение к необходимым данным о безопасности лекарственных взаимодействий с кокаином. Это фаза I исследования взаимодействия лекарственных средств с людьми, в которой изучается безопасность одновременного приема кокаина с новыми соединениями, а также влияние новых соединений на субъективную реакцию на кокаин и самостоятельный прием кокаина у субъектов с расстройствами, связанными с употреблением кокаина, не нуждающихся в лечении. Эти данные предоставят важную информацию для принятия решения о разрешении или отказе от участия в клинических испытаниях фазы II с использованием лекарственных препаратов в качестве инструмента для усиления воздержания. Исходным исследуемым соединением будет лоркасерин, агонист 5-HT2CR, который, как было показано, снижает самостоятельный прием кокаина и сигнальную реактивность у грызунов. Кроме того, существуют данные о безопасности для человека у субъектов, не употребляющих кокаин, для лоркасерина, поскольку в настоящее время он одобрен FDA для лечения ожирения, но нет данных о взаимодействии кокаина с людьми / фармакокинетических данных и данных о фармакопее, подтверждающих потенциальные дозировки для клинических испытаний фазы II.

Это одноцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование 1b/2a. Планируется 18 тем. Каждому субъекту будет вводиться разовая доза исследуемого лекарственного средства три раза с интервалом в одну неделю, состоящая каждый раз из различных доз активного вещества или плацебо. Каждый субъект получит три из четырех экспериментальных процедур. Субъекты будут назначены на лечение в случайном порядке. Оценки будут проводиться на исходном уровне и через 4 часа во время каждого из 3 учебных визитов.

Данные скрининга будут рассмотрены для определения приемлемости субъекта. Субъекты, соответствующие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, не будут включены в исследование. Если субъекты соответствуют критериям включения, они будут госпитализированы в качестве стационарных пациентов в течение 14 дней исследования, чтобы предотвратить употребление наркотиков и алкоголя и вести полный мониторинг нежелательных явлений.

Будут использованы следующие схемы лечения:

Лоркасерин будет принимать по 10 мг один раз в день с увеличением до 10 мг два раза в день. Плацебо или препарат сравнения — идентичные капсулы плацебо, вводимые одновременно с лоркасерином.

Общая продолжительность участия субъектов, включая скрининг на соответствие требованиям (дни исследования -3–0), дни исследования в отделении (дни исследования 1–14) и последующие визиты (дни исследования 16 и 20), составит три недели. Ожидается, что общая продолжительность исследования составит 18 месяцев.

Подробное описание госпитальной части исследования (дни исследования 1-14) выглядит следующим образом:

После скрининговой инфузии кокаина для определения безопасности подходящие субъекты будут рандомизированы в группу A — только плацебо или группу B — плацебо с последующей возрастающей дозой лоркасерина. Шесть субъектов будут отнесены к группе A (плацебо), а 12 субъектов будут отнесены к группе B (активный лоркасерин).

1. Дни 1-2: все субъекты будут получать плацебо в дни 1-2 в одиночном слепом режиме. Показатели жизненно важных функций, включая частоту сердечных сокращений, кровяное давление и частоту дыхания, будут получены за 15 минут до и через 15, 30 и 60 минут после введения плацебо. Дни 1-2 будут плацебо одинарным слепым методом, тогда как все оставшиеся дни исследования будут двойным слепым.
2. Дни 3-9: В дни 3-9 субъекты группы А будут получать по одной таблетке плацебо два раза в день, а группа В будет получать одну таблетку плацебо утром и одну соответствующую таблетку 10 мг лоркасерина вечером, до общей дозы 10 мг ежедневно. ЭКГ с интервалом QTc будет выполняться ежедневно. Если QTc удлинен более чем на 30 мс по сравнению с исходным уровнем, дозировка лоркасерина будет сохранена.
3. Дни 10-12: субъекты в группе B будут увеличивать дозу вслепую до 10 мг лоркасерина два раза в день. Показатели жизненно важных функций, включая частоту сердечных сокращений, кровяное давление и частоту дыхания, будут получены за 15 минут до и через 15, 30 и 60 минут после введения плацебо/лоркасерина. ЭКГ с интервалом QTc будет выполняться ежедневно под наблюдением врача-исследователя. Если QTc удлинен более чем на 30 мс по сравнению с исходным уровнем, дозировка лоркасерина будет сохранена.
4. Субъектам 13-го дня в группе B будет вводиться 10 мг лоркасерина только утром, а субъектам в группе A утром будет вводиться соответствующее плацебо. Субъекты будут выписаны на 14-й день.
5. Сеансы инфузии кокаина (Дни 1, 2, 6 и 12): Все субъекты будут подвергаться внутривенному введению возрастающей дозы кокаина после поступления в день 1, чтобы обеспечить безопасность последующих исследований кокаина.

Чтобы оценить безопасность и субъективные эффекты кокаина в присутствии лоркасерина, субъекты будут получать возрастающие дозы внутривенного введения кокаина (10 мг, 20 мг, 40 мг), при этом каждое введение кокаина отделяет один час. Кроме того, 0 мг кокаина (солевого раствора) вводят случайным образом после первой дозы кокаина, чтобы помочь исследователям и субъектам ослепить порядок введения препарата. Инфузии будут проводиться в 9:00, 10:00, 11:00 и 12:00 (День 1) или в 13:00, 14:00, 15:00 и 16:00. (Дни 2, 6 и 12).