Onderzoek naar geneesmiddeleninteractie en zelftoediening van verbindingen voor stoornis in het gebruik van cocaïne

Het algemene doel van dit project is het ontwikkelen van initiële menselijke gegevens over effecten van nieuwe verbindingen op veiligheid (interacties met cocaïne) en werkzaamheid (subjectieve respons op cocaïne en gegevens over zelftoediening) bij personen met een cocaïnegebruiksstoornis die geen behandeling zoeken. Dit project zal innovatieve gegevens opleveren over de effecten van nieuwe verbindingen op de zelftoediening van cocaïne, naast de benodigde veiligheidsgegevens over interacties tussen geneesmiddelen en cocaïne. Dit is een fase I-onderzoek naar de interactie tussen menselijke geneesmiddelen waarin de veiligheid wordt onderzocht van gelijktijdige toediening van cocaïne met nieuwe verbindingen, en de effecten van de nieuwe verbindingen op de subjectieve respons op cocaïne en zelftoediening van cocaïne bij proefpersonen die niet op zoek zijn naar een cocaïnegebruiksstoornis. Deze gegevens zullen belangrijke informatie opleveren voor go/no-go-beslissingen over klinische fase II-onderzoeken waarbij medicijnen worden gebruikt als hulpmiddel om onthouding te bevorderen. De eerste te bestuderen verbinding zal de 5-HT2CR-agonist lorcaserin zijn, waarvan is aangetoond dat het de zelftoediening van cocaïne en de cue-reactiviteit bij knaagdieren vermindert. Bovendien zijn er gegevens over de veiligheid van de mens bij niet-cocaïnegebruikende proefpersonen voor lorcaserin, aangezien het momenteel door de FDA is goedgekeurd voor obesitas, maar er zijn geen gegevens over menselijke cocaïne-interactie / PK-gegevens en geen PD-gegevens om mogelijke doseringen voor fase II klinische onderzoeken te ondersteunen.

Dit is een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd, 1b/2a-onderzoek in één centrum. 18 onderwerpen zijn gepland. Elke proefpersoon krijgt drie keer een enkele dosis van het onderzoeksgeneesmiddel toegediend, met een tussenpoos van een week, telkens bestaande uit verschillende doses actief of placebo. Elke proefpersoon krijgt drie van de vier experimentele behandelingen. De proefpersonen worden in willekeurige volgorde aan de behandelingen toegewezen. Evaluaties zullen worden afgenomen bij aanvang en 4 uur bij elk van de 3 studiebezoeken.

Screeningsgegevens zullen worden beoordeeld om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt. Proefpersonen die aan alle inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria voldoen, worden in het onderzoek opgenomen. Als proefpersonen aan de inclusiecriteria voldoen, worden ze tijdens de 14 studiedagen in het ziekenhuis opgenomen om drugs- en alcoholgebruik te voorkomen en volledige controle op bijwerkingen te behouden.

De volgende behandelingsregimes zullen worden gebruikt:

Lorcaserin zal 10 mg eenmaal daags zijn, oplopend tot 10 mg tweemaal daags. Placebo of comparator - identieke placebo-capsules die tegelijk met lorcaserin worden toegediend.

De totale duur van de deelname van proefpersonen, inclusief geschiktheidsscreening (studiedagen -3 - 0), studiedagen op de unit (studiedagen 1-14) en vervolgbezoeken (studiedagen 16 en 20) is drie weken. De totale duur van de studie zal naar verwachting 18 maanden zijn.

Gedetailleerde beschrijving van het ziekenhuisgedeelte van de studie (studiedagen 1-14) is als volgt:

Na een screening van cocaïne-infusie om de veiligheid te bepalen, worden in aanmerking komende proefpersonen gerandomiseerd naar groep A-placebo alleen of groep B-placebo gevolgd door een oplopende dosis lorcaserin. Zes proefpersonen zullen worden toegewezen aan groep A (placebo) en 12 proefpersonen zullen worden toegewezen aan groep B (actieve lorcaserin).

1. Dag 1-2: Alle proefpersonen krijgen placebo op dag 1-2 op een enkele blinde manier. Vitale functies, waaronder hartslag, bloeddruk en ademhaling, worden 15 minuten vóór en 15, 30 en 60 minuten na toediening van placebo verkregen. Dagen 1-2 zullen enkelblind placebo zijn, terwijl alle resterende studiedagen dubbelblind zullen zijn.
2. Dag 3-9: Op dag 3-9 krijgt patiëntgroep A tweemaal daags één placebopil en groep B krijgt 's ochtends één placebopil en 's avonds één bijpassende Lorcaserin-pil van 10 mg, voor een totale dosis van 10 mg per dag. ECG met QTc wordt dagelijks uitgevoerd. Als de QTc langer dan 30 ms langer is dan de uitgangswaarde, wordt de lorcaserin-dosering aangehouden.
3. Dag 10-12: proefpersonen in groep B krijgen een geblindeerde dosisverhoging tot tweemaal daags 10 mg lorcaserin. Vitale functies, waaronder hartslag, bloeddruk en ademhaling, worden 15 minuten vóór en 15, 30 en 60 minuten na toediening van placebo/lorcaserin verkregen. ECG met QTc zal dagelijks worden uitgevoerd onder toezicht van een onderzoeksarts. Als de QTc langer dan 30 ms langer is dan de uitgangswaarde, wordt de lorcaserin-dosering aangehouden.
4. Dag 13 proefpersonen in groep B krijgen alleen 's ochtends 10 mg lorcaserin toegediend en proefpersonen in groep A krijgen 's ochtends een bijpassende placebo. De proefpersonen worden op dag 14 ontslagen.
5. Cocaïne-infusiesessies (dag 1, 2, 6 en 12): Alle proefpersonen zullen een oplopende dosis intraveneuze cocaïnetoediening ondergaan na opname op dag 1 om de veiligheid van latere cocaïneonderzoeken te waarborgen.

Om de veiligheid en subjectieve effecten van cocaïne in de aanwezigheid van lorcaserin te beoordelen, zullen proefpersonen oplopende doses intraveneuze cocaïne (10 mg, 20 mg, 40 mg) krijgen, waarbij elke cocaïnetoediening wordt gescheiden door een uur. Bovendien zal een infuus van 0 mg cocaïne (zoutoplossing) willekeurig worden gegeven na de eerste dosis cocaïne om onderzoekers en proefpersonen te verblinden voor de volgorde van medicijntoediening. De infusies worden uitgevoerd om 9.00 uur, 10.00 uur, 11.00 uur en 12.00 uur (dag 1), of om 13.00 uur, 14.00 uur, 15.00 uur en 16.00 uur. (Dag 2, 6 en 12).