Studien zur Arzneimittelwechselwirkung und zur Selbstverabreichung von Verbindungen zur Kokainkonsumstörung

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, erste Humandaten zu den Auswirkungen neuartiger Verbindungen auf Sicherheit (Wechselwirkungen mit Kokain) und Wirksamkeit (subjektive Reaktion auf Kokain und Daten zur Selbstverabreichung) bei Personen zu entwickeln, die keine Behandlung mit Kokainkonsumstörung suchen. Dieses Projekt wird innovative Daten zu den Auswirkungen neuartiger Verbindungen auf die Kokain-Selbstverabreichung zusätzlich zu den erforderlichen Sicherheitsdaten zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Kokain liefern. Dies ist eine Phase-I-Interaktionsstudie am Menschen, die die Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung von Kokain mit neuartigen Verbindungen und die Wirkungen der neuartigen Verbindungen auf die subjektive Reaktion auf Kokain und die Selbstverabreichung von Kokain bei Probanden ohne Behandlung sucht, die eine Kokainkonsumstörung suchen. Diese Daten werden wichtige Informationen für Go/No-Go-Entscheidungen in klinischen Phase-II-Studien liefern, bei denen Medikamente als Mittel zur Verbesserung der Abstinenz verwendet werden. Die erste zu untersuchende Verbindung wird der 5-HT2CR-Agonist Lorcaserin sein, von dem gezeigt wurde, dass er die Selbstverabreichung von Kokain und die Reaktivität von Hinweisen auf Nagetiere verringert. Darüber hinaus gibt es für Lorcaserin Daten zur Sicherheit beim Menschen bei Probanden, die kein Kokain verwenden, da es derzeit von der FDA für Fettleibigkeit zugelassen ist, aber es gibt keine Daten zur Wechselwirkung mit Kokain beim Menschen/PK und keine PD-Daten, um mögliche Dosierungen für klinische Phase-II-Studien zu unterstützen.

Dies ist eine monozentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte 1b/2a-Studie. 18 Fächer sind geplant. Jedem Probanden wird dreimal im Abstand von einer Woche eine Einzeldosis des Studienmedikaments verabreicht, die jedes Mal aus verschiedenen Dosen des Wirkstoffs oder Placebos besteht. Jedes Subjekt erhält drei der vier experimentellen Behandlungen. Die Probanden werden den Behandlungen in zufälliger Reihenfolge zugewiesen. Die Bewertungen werden zu Studienbeginn und 4 Stunden bei jedem der 3 Studienbesuche vorgenommen.

Screening-Daten werden überprüft, um die Berechtigung des Probanden zu bestimmen. Probanden, die alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen. Wenn die Probanden die Einschlusskriterien erfüllen, werden sie während der 14 Studientage stationär ins Krankenhaus eingeliefert, um Drogen- und Alkoholkonsum zu verhindern und eine vollständige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse aufrechtzuerhalten.

Die folgenden Behandlungsschemata werden verwendet:

Lorcaserin wird 10 mg einmal täglich betragen und auf 10 mg zweimal täglich erhöht werden. Placebo oder Vergleichspräparat – identische Placebo-Kapseln, die gleichzeitig mit Lorcaserin verabreicht werden.

Die Gesamtdauer der Teilnahme des Probanden einschließlich Eignungsprüfung (Studientage -3 - 0), Studientage vor Ort (Studientage 1-14) und Nachuntersuchungen (Studientage 16 und 20) beträgt drei Wochen. Die Gesamtdauer der Studie wird voraussichtlich 18 Monate betragen.

Die detaillierte Beschreibung des Krankenhausteils des Studiums (Studientage 1-14) lautet wie folgt:

Nach einer Kokain-Screening-Infusion zur Bestimmung der Sicherheit werden geeignete Probanden randomisiert Gruppe A – nur Placebo oder Gruppe B – Placebo, gefolgt von einer ansteigenden Lorcaserin-Dosis, zugeteilt. Sechs Probanden werden der Gruppe A (Placebo) und 12 Probanden der Gruppe B (aktives Lorcaserin) zugeordnet.

1. Tage 1–2: Alle Probanden erhalten Placebo an den Tagen 1–2 in einer einzigen blinden Weise. Lebenszeichen einschließlich Herzfrequenz, Blutdruck und Atemfrequenz werden 15 Minuten vor und 15, 30 und 60 Minuten nach der Verabreichung des Placebos erfasst. Die Tage 1-2 sind einfach verblindetes Placebo, während alle verbleibenden Studientage doppelblind sind.
2. Tage 3-9: An den Tagen 3-9 erhält die Probandengruppe A zweimal täglich eine Placebo-Pille, und Gruppe B erhält morgens eine Placebo-Pille und abends eine passende Lorcaserin-10-mg-Pille, für eine Gesamtdosis von 10 mg täglich. EKG mit QTc wird täglich durchgeführt. Wenn die QTc um mehr als 30 ms über den Ausgangswert hinaus verlängert wird, wird die Lorcaserin-Dosierung beibehalten.
3. Tage 10–12: Die Probanden in Gruppe B erhalten eine verblindete Dosiserhöhung auf 10 mg Lorcaserin zweimal täglich. Lebenszeichen einschließlich Herzfrequenz, Blutdruck und Atemfrequenz werden 15 Minuten vor und 15, 30 und 60 Minuten nach der Verabreichung von Placebo/Lorcaserin erfasst. EKG mit QTc wird täglich unter Aufsicht eines Studienarztes durchgeführt. Wenn die QTc um mehr als 30 ms über den Ausgangswert hinaus verlängert wird, wird die Lorcaserin-Dosierung beibehalten.
4. An Tag 13 werden den Probanden in Gruppe B nur morgens 10 mg Lorcaserin verabreicht, und den Probanden in Gruppe A wird morgens ein passendes Placebo verabreicht. Die Probanden werden am 14. Tag entlassen.
5. Kokaininfusionssitzungen (Tage 1, 2, 6 und 12): Alle Probanden werden nach der Aufnahme am Tag 1 einer intravenösen Kokainverabreichung mit steigender Dosis unterzogen, um die Sicherheit späterer Kokainstudien zu gewährleisten.

Um die Sicherheit und die subjektiven Wirkungen von Kokain in Gegenwart von Lorcaserin zu beurteilen, erhalten die Probanden ansteigende Dosen von intravenösem Kokain (10 mg, 20 mg, 40 mg), wobei jede Kokainverabreichung durch eine Stunde getrennt ist. Darüber hinaus wird nach der ersten Kokaindosis eine Infusion von 0 mg Kokain (Kochsalzlösung) nach dem Zufallsprinzip verabreicht, um die Verblindung von Ermittlern und Probanden hinsichtlich der Reihenfolge der Arzneimittelverabreichung zu unterstützen. Aufgüsse werden um 9:00 Uhr, 10:00 Uhr, 11:00 Uhr und 12:00 Uhr (Tag 1) oder um 13:00 Uhr, 14:00 Uhr, 15:00 Uhr und 16:00 Uhr durchgeführt. (Tage 2, 6 und 12).