Interazione farmacologica e studi sull'autosomministrazione di composti per il disturbo da uso di cocaina

L'obiettivo generale di questo progetto è sviluppare dati umani iniziali sugli effetti di nuovi composti sulla sicurezza (interazioni con la cocaina) e sull'efficacia (risposta soggettiva alla cocaina e dati sull'autosomministrazione) in soggetti con disturbo da uso di cocaina non in cerca di trattamento. Questo progetto fornirà dati innovativi sugli effetti di nuovi composti sull'autosomministrazione di cocaina oltre ai dati di sicurezza necessari sulle interazioni farmacologiche con la cocaina. Questo è uno studio di fase I sull'interazione tra farmaci umani che esamina la sicurezza della somministrazione concomitante di cocaina con nuovi composti e gli effetti dei nuovi composti sulla risposta soggettiva alla cocaina e all'autosomministrazione di cocaina in soggetti con disturbo da uso di cocaina non in cerca di trattamento. Questi dati forniranno informazioni importanti per le decisioni go/no-go sugli studi clinici di fase II che utilizzano i farmaci come strumento per migliorare l'astinenza. Il composto iniziale da studiare sarà l'agonista 5-HT2CR lorcaserin, che ha dimostrato di ridurre l'autosomministrazione di cocaina e la reattività di stimolo nei roditori. Inoltre ci sono dati sulla sicurezza umana in soggetti non cocaina che usano per lorcaserin poiché è attualmente approvato dalla FDA per l'obesità, ma non ci sono dati sull'interazione cocaina umana/PK e nessun dato PD a supporto di potenziali dosaggi per studi clinici di fase II.

Questo è uno studio monocentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, 1b/2a. 18 dei soggetti sono previsti. Ad ogni soggetto verrà somministrata una singola dose del farmaco in studio tre volte, a distanza di una settimana, consistente ogni volta in varie dosi di principio attivo o placebo. Ogni soggetto riceverà tre dei quattro trattamenti sperimentali. I soggetti verranno assegnati ai trattamenti in ordine casuale. Le valutazioni saranno prese al basale e 4 ore in ciascuna delle 3 visite di studio.

I dati di screening saranno esaminati per determinare l'ammissibilità del soggetto. I soggetti che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione verranno inseriti nello studio. Se i soggetti soddisfano i criteri di inclusione, saranno ammessi come ricoverati in ospedale durante i 14 giorni di studio per prevenire l'uso di droghe e alcol e mantenere un monitoraggio completo degli eventi avversi.

Verranno utilizzati i seguenti regimi di trattamento:

Lorcaserin sarà di 10 mg una volta al giorno aumentando a 10 mg due volte al giorno. Placebo o comparatore - capsule placebo identiche somministrate contemporaneamente a lorcaserin.

La durata totale della partecipazione del soggetto, inclusi screening di idoneità (giorni di studio -3 - 0), giorni di studio in unità (giorni di studio 1-14) e visite di follow-up (giorni di studio 16 e 20) sarà di tre settimane. La durata totale dello studio dovrebbe essere di 18 mesi.

La descrizione dettagliata della parte di studio in ospedale (giorni di studio 1-14) è la seguente:

Dopo un'infusione di cocaina di screening per determinare la sicurezza, i soggetti idonei saranno randomizzati al gruppo A -solo placebo o al gruppo B -placebo seguito da una dose crescente di lorcaserina. Sei soggetti verranno assegnati al gruppo A (placebo) e 12 soggetti verranno assegnati al gruppo B (lorcaserina attiva).

1. Giorni 1-2: tutti i soggetti riceveranno placebo nei giorni 1-2 in un unico modo cieco. I segni vitali tra cui frequenza cardiaca, pressione sanguigna e frequenza respiratoria saranno ottenuti 15 minuti prima e 15, 30 e 60 minuti dopo la somministrazione del placebo. I giorni 1-2 saranno placebo in singolo cieco, mentre tutti i restanti giorni di studio saranno in doppio cieco.
2. Giorni 3-9: nei giorni 3-9, il gruppo di soggetti A riceverà una pillola di placebo due volte al giorno e il gruppo B riceverà una pillola di placebo al mattino e una pillola corrispondente di lorcaserin da 10 mg alla sera, per una dose totale di 10 mg al giorno. L'ECG con QTc verrà eseguito giornalmente. Se il QTc è prolungato per più di 30 ms rispetto al basale, verrà sospeso il dosaggio di lorcaserina.
3. Giorni 10-12: i soggetti del gruppo B avranno un aumento del dosaggio in cieco a 10 mg di lorcaserina due volte al giorno. I segni vitali tra cui frequenza cardiaca, pressione sanguigna e frequenza respiratoria saranno ottenuti 15 minuti prima e 15, 30 e 60 minuti dopo la somministrazione di placebo/lorcaserina. L'ECG con QTc verrà eseguito quotidianamente sotto la supervisione di un medico dello studio. Se il QTc è prolungato per più di 30 ms rispetto al basale, verrà sospeso il dosaggio di lorcaserina.
4. Ai soggetti del giorno 13 del gruppo B verranno somministrati 10 mg di lorcaserin solo al mattino e ai soggetti del gruppo A verrà somministrato il placebo corrispondente al mattino. I soggetti saranno dimessi il giorno 14.
5. Sessioni di infusione di cocaina (giorni 1, 2, 6 e 12): tutti i soggetti saranno sottoposti a una somministrazione endovenosa di cocaina a dose crescente dopo il ricovero il giorno 1 per garantire la sicurezza dei successivi studi sulla cocaina.

Per valutare la sicurezza e gli effetti soggettivi della cocaina in presenza di lorcaserin, i soggetti riceveranno dosi crescenti di cocaina per via endovenosa (10 mg, 20 mg, 40 mg), con ciascuna somministrazione di cocaina separata da un'ora. Inoltre, l'infusione di cocaina (soluzione fisiologica) da 0 mg verrà somministrata in modo casuale dopo la prima dose di cocaina per aiutare a rendere ciechi i ricercatori e i soggetti all'ordine di somministrazione del farmaco. Le infusioni verranno effettuate alle 9:00, 10:00, 11:00 e 12:00 (Giorno 1), oppure alle 13:00, 14:00, 15:00 e 16:00. (Giorni 2, 6 e 12).