Ilorasertib dans le traitement des patients atteints de cancers solides avancés ou métastatiques déficients en CDKN2A qui ne peuvent pas être éliminés par chirurgie

Critère d'intégration:

• Éligible et consentement au protocole d'essai du registre de l'Institutional Review Board (IRB) 13-0002
• Les sujets doivent avoir une tumeur maligne solide confirmée histologiquement, métastatique ou non résécable
• Le patient doit avoir reçu toutes les thérapies établies lorsqu'il existe un schéma clair et supérieur disponible pour le patient et le patient doit avoir démontré une progression de la maladie à la fin du dernier schéma thérapeutique ou depuis la fin de celui-ci.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 2 cm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 1 cm avec un scanner spiralé
• Les patients doivent avoir des images de tomodensitométrie antérieures disponibles pour que les enquêteurs puissent les collecter
• Les patients doivent disposer d'un profil moléculaire tumoral disponible auprès de laboratoires certifiés CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou disposer de tissus archivés disponibles à envoyer à un tel laboratoire dans le cadre de cette enquête
• Les tests moléculaires dans un laboratoire certifié CLIA doivent avoir démontré une délétion impliquant le locus CDKN2A ou une mutation au sein du locus qui peut être considérée, d'après les meilleures preuves disponibles, comme susceptible de provoquer l'inactivation d'un gène ou d'une protéine codée par CDKN2A ; les méthodes de séquençage ou d'hybridation in situ par fluorescence (FISH)/hybridation in situ chromogénique (CISH) sont acceptables ; les enquêteurs prendront en compte les analyses effectuées selon des normes similaires à celles appliquées par Foundation Medicine (probablement la source la plus courante de données de diagnostic moléculaire pour les patients de cet essai)
• Au moins 3 semaines doivent s'être écoulées depuis toute thérapie antitumorale antérieure, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie ou tout autre traitement anticancéreux
• Valeur de créatinine sérique < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et valeur estimée de la clairance de la créatinine > 50 ml/min, telle que déterminée par l'épidémiologie de l'insuffisance rénale chronique (CKD EPI) ou MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) ou une valeur de clairance de la créatinine > 50 ml/min basée sur une collecte d'urine de 24 heures
• Le sujet a une fonction hépatique adéquate, comme en témoigne la bilirubine sérique < 2 x LSN et l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN. Pour les sujets présentant des métastases hépatiques, une fonction hépatique adéquate est démontrée par une bilirubine sérique = < 2 x LSN et AST/ALT = < 5,0 x LSN
• Le sujet a une moelle osseuse adéquate, comme en témoigne le nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3 (1,5 x 10^9/L) ; plaquettes >= 100 000/mm^2 (100 x 10^9/L) ; hémoglobine >= 9,0 g/dL (1,4 mmol/L)
• Le sujet a un intervalle QTc < 500 msec sur l'électrocardiogramme de base
• Le sujet a une tension artérielle contrôlée à < 150 mmHg systolique et < 95 mmHg diastolique au moment du dépistage
• Le sujet a une fraction d'éjection ventriculaire gauche documentée> 50 %

• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (l'une des suivantes énumérées ci-dessous) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement et les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme non en âge de procréer

  • Contraception acceptable

    • Abstinence totale de rapports sexuels (minimum un cycle menstruel complet)
    • Sujets masculins vasectomisés ou partenaire vasectomisé de sujets féminins
    • Méthode à double barrière (préservatifs, éponge contraceptive, diaphragme ou anneau vaginal avec gelée ou crème spermicide)
    • De plus, les sujets masculins (y compris ceux qui sont vasectomisés) dont les partenaires sont enceintes ou pourraient être enceintes doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant la durée de l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0-1
• Les patients doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Patients hospitalisés dans les 4 semaines suivant la date de début du traitement pour des affections comorbides ou toute complication de la maladie ou du traitement considérée par l'investigateur principal comme instable ou incomplètement traitée
• Patients présentant une condition psychiatrique ou sociale qui les rend peu susceptibles d'adhérer au calendrier de l'étude et de contribuer aux objectifs principaux
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude
• Le sujet a une implication active connue du système nerveux central (SNC); le sujet présente des métastases cérébrales ou méningées non traitées ; Les tomodensitogrammes ne sont pas nécessaires pour exclure des métastases cérébrales ou méningées, à moins qu'il n'y ait une suspicion clinique de maladie du système nerveux central ; les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui sont radiographiquement ou cliniquement stables pendant au moins 4 semaines après le traitement et qui ne présentent aucun signe de cavitation ou d'hémorragie dans la ou les lésions cérébrales sont éligibles, à condition qu'ils soient asymptomatiques et ne nécessitent pas de corticostéroïdes (doit avoir arrêté les stéroïdes au moins 1 semaine avant l'administration du médicament à l'étude)
• - Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le jour 1 de l'étude
• Le sujet a une protéinurie définie par le National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE version [v] 4.0) grade> 1 au départ, tel que mesuré par une bandelette urinaire (2+ ou plus) et confirmé par une collecte d'urine de 24 heures ( >= 1 g/24 h); les sujets peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage s'il s'avère que la protéinurie est maîtrisée avec ou sans intervention
• Le sujet prend un anticoagulant oral

• L'histoire de:

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque (les sujets présentant une fibrillation auriculaire stable ne sont pas exclus)
  • Insuffisance surrénalienne
• Le sujet est incapable d'avaler ou d'absorber des comprimés oraux normalement
• - Le sujet prend des inhibiteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) dans les 3 jours ou des inducteurs dans les 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude ; toute question ou clarification de ces déterminations doit être portée à l'attention du chercheur principal (PI); le PI prendra la décision finale sur le moment où il est sûr d'initier un traitement par ABT-348 (ilorasertib) dans des circonstances où l'ampleur ou la pertinence des éventuels inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4 n'est pas claire dans l'annexe du protocole