Ilorasertib en el tratamiento de pacientes con cánceres sólidos metastásicos o avanzados con deficiencia de CDKN2A que no se pueden extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Elegible y consentimiento para el protocolo de ensayo de registro 13-0002 de la Junta de Revisión Institucional (IRB)
• Los sujetos deben tener una neoplasia maligna sólida confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable
• El paciente debería haber recibido todas las terapias establecidas cuando haya un régimen claro y superior disponible para el paciente y el paciente debería haber demostrado progresión de la enfermedad en o desde la finalización del último régimen de tratamiento.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 2 cm con técnicas convencionales o como >= 1 cm con tomografía computarizada en espiral
• Los pacientes deben tener imágenes de tomografías computarizadas previas disponibles para que los investigadores las recopilen.
• Los pacientes deben tener un perfil molecular tumoral disponible de laboratorios certificados por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA) o tener tejido archivado disponible para enviarlo a dicho laboratorio en el contexto de esta investigación.
• Las pruebas moleculares en un laboratorio certificado por CLIA deben haber demostrado una deleción que involucre el locus CDKN2A o una mutación dentro del locus que pueda considerarse a partir de la mejor evidencia disponible como probable que cause la inactivación de un gen dentro o una proteína codificada por CDKN2A; los métodos de secuenciación o hibridación in situ con fluorescencia (FISH)/hibridación in situ cromogénica (CISH) son aceptables; los investigadores considerarán los análisis realizados de acuerdo con estándares similares a los aplicados por Foundation Medicine (probablemente sea la fuente más común de datos de diagnóstico molecular para los pacientes en este ensayo)
• Deben haber pasado al menos 3 semanas desde cualquier terapia antitumoral anterior, incluida la quimioterapia, la radioterapia o cualquier otro tratamiento contra el cáncer.
• Valor de creatinina sérica de < 1,5 veces el límite superior normal (ULN) y un valor de aclaramiento de creatinina estimado de > 50 ml/min según lo determinado por la Epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD EPI) o MDRD (Modificación de la dieta en la enfermedad renal) fórmulas o un valor de aclaramiento de creatinina de > 50 ml/min basado en una recolección de orina de 24 horas
• El sujeto tiene una función hepática adecuada demostrada por bilirrubina sérica < 2 x ULN y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN. Para sujetos con metástasis hepática, la función hepática adecuada se demuestra mediante bilirrubina sérica = < 2 x ULN y AST/ALT = < 5,0 x ULN
• El sujeto tiene una médula ósea adecuada como lo demuestra el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (1,5 x 10^9/L); plaquetas >= 100.000/mm^2 (100 x 10^9/L); hemoglobina >= 9,0 g/dL (1,4 mmol/L)
• El sujeto tiene un intervalo QTc < 500 mseg en el electrocardiograma de referencia
• El sujeto tiene la presión arterial controlada a < 150 mmHg sistólica y < 95 mmHg diastólica en la selección
• El sujeto tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo documentada > 50 %

• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (uno de los siguientes que se enumeran a continuación) antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y hasta 3 meses después de completar la terapia; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento y las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles

  • Anticoncepción aceptable

    • Abstinencia total de relaciones sexuales (mínimo un ciclo menstrual completo)
    • Sujetos masculinos vasectomizados o pareja vasectomizada de sujetos femeninos
    • Método de doble barrera (condones, esponja anticonceptiva, diafragma o anillo vaginal con gel o crema espermicida)
    • Además, los sujetos masculinos (incluidos los vasectomizados) cuyas parejas estén embarazadas o puedan estar embarazadas deben aceptar usar condones durante la duración del estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización de la terapia.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG): 0-1
• Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con hospitalización dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de inicio del tratamiento por condiciones comórbidas o cualquier complicación de la enfermedad o la terapia que el investigador principal considere inestable o tratada de manera incompleta
• Pacientes con cualquier condición psiquiátrica o social que les impida adherirse al programa del estudio y contribuir a los objetivos primarios.
• Las mujeres que están embarazadas o en período de lactancia están excluidas de este estudio.
• El sujeto tiene compromiso activo conocido del sistema nervioso central (SNC); el sujeto tiene metástasis cerebrales o meníngeas no tratadas; No se requieren tomografías computarizadas para descartar metástasis cerebrales o meníngeas a menos que exista una sospecha clínica de enfermedad del sistema nervioso central; los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que estén radiográficamente o clínicamente estables durante al menos 4 semanas después de la terapia y no tengan evidencia de cavitación o hemorragia en la(s) lesión(es) cerebral(es) son elegibles, siempre que estén asintomáticos y no requieran corticosteroides (deben haber esteroides interrumpidos al menos 1 semana antes de la administración del fármaco del estudio)
• El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor en los 28 días anteriores al día 1 del estudio
• El sujeto tiene proteinuria definida por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE versión [v] 4.0) grado > 1 al inicio del estudio medido con una tira reactiva de orina (2+ o más) y confirmado por una recolección de orina de 24 horas ( >= 1 g/24 h); los sujetos pueden volver a examinarse si se demuestra que la proteinuria se controla con o sin intervención
• El sujeto está tomando algún anticoagulante oral.

• Historia de:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable o arritmia cardíaca (no se excluyen los sujetos con fibrilación auricular estable)
  • insuficiencia suprarrenal
• El sujeto no puede tragar o absorber las tabletas orales normalmente.
• El sujeto toma inhibidores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) dentro de los 3 días o inductores dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio; cualquier pregunta o aclaración de estas determinaciones debe comunicarse al investigador principal (PI); el IP tomará la determinación final sobre cuándo es seguro iniciar la terapia con ABT-348 (ilorasertib) en circunstancias en las que la magnitud o relevancia de los posibles inhibidores/inductores de CYP3A4 no esté clara en el apéndice del protocolo