Ilorasertib no tratamento de pacientes com cânceres sólidos avançados ou metastáticos deficientes em CDKN2A que não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• Elegível e consentido com o protocolo de estudo de registro do Conselho de Revisão Institucional (IRB) 13-0002
• Os indivíduos devem ter malignidade sólida confirmada histologicamente que seja metastática ou irressecável
• O paciente deve ter recebido todas as terapias estabelecidas onde há um regime claro e superior disponível para o paciente e o paciente deve ter demonstrado doença progressiva ou desde a conclusão do último regime de tratamento
• Os pacientes devem ter doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 2 cm com técnicas convencionais ou como >= 1 cm com tomografia computadorizada espiral
• Os pacientes devem ter imagens de tomografia computadorizada anteriores disponíveis para os investigadores coletarem
• Os pacientes devem ter perfis moleculares tumorais disponíveis de laboratórios certificados pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) ou ter tecidos arquivados disponíveis para serem enviados a tal laboratório no contexto desta investigação
• O teste molecular em um laboratório certificado pela CLIA deve ter demonstrado uma deleção envolvendo o locus CDKN2A ou uma mutação dentro do locus que pode ser considerada pela melhor evidência disponível como provável causadora da inativação de um gene ou proteína codificada por CDKN2A; os métodos de sequenciação ou hibridização in situ fluorescente (FISH)/hibridização cromogénica in situ (CISH) são aceitáveis; os investigadores considerarão análises realizadas de acordo com padrões semelhantes aos aplicados pela Foundation Medicine (provavelmente a fonte mais comum de dados de diagnóstico molecular para pacientes neste estudo)
• Pelo menos 3 semanas devem ter se passado desde qualquer terapia antitumoral anterior, incluindo quimioterapia, radioterapia ou qualquer outro tratamento anticancerígeno
• Valor de creatinina sérica de < 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) e um valor de depuração de creatinina estimado de > 50 mL/min, conforme determinado pela Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD EPI) ou MDRD (Modificação da Dieta na Doença Renal) fórmulas ou um valor de depuração de creatinina de > 50 mL/min com base em uma coleta de urina de 24 horas
• O indivíduo tem função hepática adequada, conforme demonstrado pela bilirrubina sérica < 2 x LSN e aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN. Para indivíduos com metástase hepática, a função hepática adequada é demonstrada pela bilirrubina sérica =< 2 x LSN e AST/ALT =< 5,0 x LSN
• O sujeito tem medula óssea adequada, conforme demonstrado pela contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mm^3 (1,5 x 10^9/L); plaquetas >= 100.000/mm^2 (100 x 10^9/L); hemoglobina >= 9,0 g/dL (1,4 mmol/L)
• O sujeito tem intervalo QTc < 500 ms no eletrocardiograma inicial
• O sujeito tem pressão arterial controlada para < 150 mmHg sistólica e < 95 mmHg diastólica na triagem
• O sujeito tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo documentada > 50%

• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (uma das seguintes listadas abaixo) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e até 3 meses após o término da terapia; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo nos 7 dias anteriores ao início do tratamento e as mulheres pós-menopáusicas devem estar amenorreicas durante pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar

  • Contracepção aceitável

    • Abstinência total de relações sexuais (mínimo um ciclo menstrual completo)
    • Homens vasectomizados ou parceiros vasectomizados de mulheres
    • Método de dupla barreira (preservativos, esponja anticoncepcional, diafragma ou anel vaginal com geleia ou creme espermicida)
    • Além disso, indivíduos do sexo masculino (incluindo aqueles que são vasectomizados) cujas parceiras estão grávidas ou podem estar grávidas devem concordar em usar preservativos durante o estudo e por 3 meses após a conclusão da terapia
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1
• Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes com hospitalização dentro de 4 semanas da data de início do tratamento para condições comórbidas ou qualquer complicação da doença ou terapia que seja considerada pelo investigador principal como instável ou tratada de forma incompleta
• Pacientes com qualquer condição psiquiátrica ou social que os impeça de aderir ao cronograma do estudo e contribuir para os objetivos primários
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo
• O sujeito tem envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC); o sujeito tem metástases cerebrais ou meníngeas não tratadas; A tomografia computadorizada não é necessária para descartar metástases cerebrais ou meníngeas, a menos que haja suspeita clínica de doença do sistema nervoso central; indivíduos com metástases cerebrais tratadas que são radiograficamente ou clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas após a terapia e não têm evidência de cavitação ou hemorragia na(s) lesão(ões) cerebral(s) são elegíveis, desde que sejam assintomáticos e não requeiram corticosteróides (devem ter esteroides descontinuados pelo menos 1 semana antes da administração do medicamento do estudo)
• O sujeito teve uma grande cirurgia dentro de 28 dias antes do dia 1 do estudo
• O sujeito tem proteinúria definida pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE versão [v] 4.0) grau > 1 na linha de base conforme medido por uma vareta de urina (2+ ou superior) e confirmado por uma coleta de urina de 24 horas ( >= 1 g/24 horas); os indivíduos podem ser reavaliados se a proteinúria for controlada com ou sem intervenção
• O sujeito está tomando qualquer anticoagulante oral

• História de:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina pectoris instável ou arritmia cardíaca (indivíduos com fibrilação atrial estável não são excluídos)
  • insuficiência adrenal
• O sujeito é incapaz de engolir ou absorver comprimidos orais normalmente
• O sujeito toma inibidores do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) em 3 dias ou indutores em 7 dias antes da administração do medicamento em estudo; quaisquer dúvidas ou esclarecimentos sobre essas determinações devem ser levados ao conhecimento do investigador principal (PI); o PI fará a determinação final sobre quando é seguro iniciar a terapia ABT-348 (ilorasertib) em circunstâncias em que a magnitude ou relevância de possíveis inibidores/indutores CYP3A4 não é clara no apêndice do protocolo