Ilorasertib w leczeniu pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem litym z niedoborem CDKN2A, którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Kwalifikuje się i wyraża zgodę na protokół próbny rejestru Institutional Review Board (IRB) 13-0002
• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lity nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny
• Pacjent powinien otrzymać wszystkie ustalone terapie, w przypadku których dostępny jest jasny, lepszy schemat leczenia, a u pacjenta powinien wystąpić postęp choroby w dniu lub po zakończeniu ostatniego schematu leczenia
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >= 2 cm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 1 cm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej
• Pacjenci muszą mieć do dyspozycji badaczy wcześniejsze obrazy tomografii komputerowej
• Pacjenci muszą mieć dostęp do profilowania molekularnego guza z laboratoriów certyfikowanych przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) lub mieć dostępne zarchiwizowane tkanki, które mają zostać wysłane do takiego laboratorium w kontekście tego badania
• Badania molekularne przeprowadzone w laboratorium certyfikowanym przez CLIA muszą wykazać delecję obejmującą locus CDKN2A lub mutację w obrębie locus, która na podstawie najlepszych dostępnych dowodów może spowodować inaktywację genu lub białka kodowanego przez CDKN2A; dopuszczalne są metody sekwencjonowania lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)/chromogenicznej hybrydyzacji in situ (CISH); badacze wezmą pod uwagę analizy przeprowadzone zgodnie z podobnymi standardami, jak stosowane przez Foundation Medicine (prawdopodobnie będą najczęstszym źródłem molekularnych danych diagnostycznych dla pacjentów w tym badaniu)
• Muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, w tym chemioterapii, radioterapii lub innych terapii przeciwnowotworowych
• Wartość kreatyniny w surowicy < 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) i szacunkowa wartość klirensu kreatyniny > 50 ml/min, określona na podstawie epidemiologii przewlekłej choroby nerek (CKD EPI) lub MDRD (modyfikacja diety w chorobach nerek) lub wartość klirensu kreatyniny > 50 ml/min na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu
• Pacjent ma odpowiednią czynność wątroby, o czym świadczy stężenie bilirubiny w surowicy < 2 x ULN oraz aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) = < 2,5 x ULN. U pacjentów z przerzutami do wątroby odpowiednią czynność wątroby potwierdza stężenie bilirubiny w surowicy = < 2 x GGN i AspAT/AlAT = < 5,0 x GGN
• Pacjent ma odpowiedni szpik kostny, o czym świadczy bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (1,5 x 10^9/l); płytki krwi >= 100 000/mm^2 (100 x 10^9/l); hemoglobina >= 9,0 g/dl (1,4 mmol/l)
• Pacjent ma odstęp QTc < 500 ms na wyjściowym elektrokardiogramie
• Podmiot ma ciśnienie krwi kontrolowane do < 150 mmHg skurczowego i < 95 mmHg rozkurczowego podczas badania przesiewowego
• Podmiot ma udokumentowaną frakcję wyrzutową lewej komory > 50%

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (jednej z wymienionych poniżej) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, a kobiety po menopauzie muszą nie mieć miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, aby zostały uznane za niemogące zajść w ciążę

  • Dopuszczalna antykoncepcja

    • Całkowita abstynencja od współżycia (minimum jeden pełny cykl menstruacyjny)
    • Mężczyźni po wazektomii lub partnerki kobiet po wazektomii
    • Metoda podwójnej bariery (prezerwatywa, gąbka antykoncepcyjna, diafragma lub krążek dopochwowy z żelkami plemnikobójczymi lub kremem)
    • Dodatkowo mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię), których partnerki są w ciąży lub mogą być w ciąży, muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw na czas trwania badania i przez 3 miesiące po zakończeniu terapii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1
• Pacjenci muszą być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci hospitalizowani w ciągu 4 tygodni od daty rozpoczęcia leczenia z powodu chorób współistniejących lub jakiegokolwiek powikłania choroby lub leczenia, które zostaną uznane przez głównego badacza za niestabilne lub niecałkowicie wyleczone
• Pacjenci z jakimkolwiek stanem psychicznym lub społecznym, który sprawia, że ​​jest mało prawdopodobne, aby przestrzegali harmonogramu badania i przyczynili się do głównych celów
• Kobiety w ciąży lub karmiące są wykluczone z tego badania
• podmiot ma znane aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN); osobnik ma nieleczone przerzuty do mózgu lub opon mózgowych; Tomografia komputerowa nie jest wymagana do wykluczenia przerzutów do mózgu lub opon mózgowych, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie choroby ośrodkowego układu nerwowego; Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są radiologicznie lub klinicznie stabilni przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu i nie mają oznak kawitacji lub krwotoku w uszkodzeniu(-ach) mózgu, kwalifikują się, pod warunkiem, że nie wykazują objawów i nie wymagają kortykosteroidów (muszą mieć odstawili steroidy co najmniej 1 tydzień przed podaniem badanego leku)
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 28 dni przed pierwszym dniem badania
• Pacjent ma białkomocz określony przez National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE wersja [v] 4.0) stopnia > 1 na początku badania, mierzony za pomocą paskowego wskaźnika poziomu moczu (2+ lub wyższy) i potwierdzony przez 24-godzinną zbiórkę moczu ( >= 1 g/24 godz.); pacjentów można poddać ponownemu badaniu przesiewowemu, jeśli okaże się, że białkomocz jest kontrolowany z interwencją lub bez niej
• Obiekt przyjmuje jakikolwiek doustny antykoagulant

• Historia:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dławica piersiowa lub zaburzenia rytmu serca (nie wyklucza się osób ze stabilnym migotaniem przedsionków)
  • Niedoczynność nadnerczy
• Tester nie jest w stanie normalnie połykać ani wchłaniać tabletek doustnych
• Pacjent przyjmuje inhibitory cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) w ciągu 3 dni lub induktory w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku; wszelkie pytania lub wyjaśnienia dotyczące tych ustaleń należy kierować do głównego badacza (PI); PI podejmie ostateczną decyzję, kiedy można bezpiecznie rozpocząć terapię ABT-348 (ilorasertibem) w okolicznościach, w których wielkość lub istotność możliwych inhibitorów/induktorów CYP3A4 jest niejasna w załączniku do protokołu