Ilorasertib bei der Behandlung von Patienten mit CDKN2A-defizientem fortgeschrittenem oder metastasiertem soliden Krebs, der durch eine Operation nicht entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Berechtigung und Zustimmung zum Registrierungsversuchsprotokoll 13-0002 des Institutional Review Board (IRB).
• Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte solide maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist
• Der Patient sollte alle etablierten Therapien erhalten haben, bei denen ein klares, überlegenes Behandlungsschema für den Patienten verfügbar ist, und der Patient sollte bei oder nach Abschluss des letzten Behandlungsschemas eine fortschreitende Erkrankung gezeigt haben
• Patienten müssen eine messbare Krankheit haben, die als Läsionen definiert ist, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit >= 2 cm mit herkömmlichen Techniken oder mit >= 1 cm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden können
• Den Patienten müssen frühere CT-Scanbilder zur Verfügung stehen, damit die Prüfärzte sie sammeln können
• Den Patienten muss ein molekulares Tumorprofil von durch Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zertifizierten Laboren vorliegen oder sie müssen über archiviertes Gewebe verfügen, das im Rahmen dieser Untersuchung an ein solches Labor geschickt werden kann
• Molekulare Tests in einem CLIA-zertifizierten Labor müssen eine Deletion im CDKN2A-Locus oder eine Mutation innerhalb des Locus nachgewiesen haben, die nach den besten verfügbaren Erkenntnissen wahrscheinlich zur Inaktivierung eines Gens innerhalb oder eines von CDKN2A kodierten Proteins führt. Sequenzierungs- oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs- (FISH)/chromogene In-situ-Hybridisierungs- (CISH) Methoden sind akzeptabel; Die Forscher werden Analysen berücksichtigen, die nach ähnlichen Standards durchgeführt wurden, wie sie von Foundation Medicine angewendet werden (wahrscheinlich die häufigste Quelle molekulardiagnostischer Daten für Patienten in dieser Studie).
• Es müssen mindestens 3 Wochen seit einer früheren Antitumortherapie, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie oder anderen Krebsbehandlungen, vergangen sein
• Serumkreatininwert von < dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und entweder ein geschätzter Kreatinin-Clearance-Wert von > 50 ml/min, bestimmt durch die Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD EPI) oder MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) Formeln oder ein Kreatinin-Clearance-Wert von > 50 ml/min basierend auf einer 24-Stunden-Urinsammlung
• Das Subjekt verfügt über eine ausreichende Leberfunktion, was durch Serumbilirubin < 2 x ULN und Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN nachgewiesen wird. Bei Patienten mit Lebermetastasen wird eine ausreichende Leberfunktion durch Serumbilirubin =< 2 x ULN und AST/ALT =< 5,0 x ULN nachgewiesen
• Das Subjekt verfügt über ausreichend Knochenmark, wie durch die absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mm^3 (1,5 x 10^9/L) nachgewiesen wird; Blutplättchen >= 100.000/mm^2 (100 x 10^9/L); Hämoglobin >= 9,0 g/dl (1,4 mmol/l)
• Das QTc-Intervall des Probanden beträgt < 500 ms im Basis-Elektrokardiogramm
• Der Blutdruck des Probanden wurde beim Screening auf < 150 mmHg systolisch und < 95 mmHg diastolisch eingestellt
• Der Proband hat eine dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion von > 50 %.

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (eine der unten aufgeführten Methoden) zustimmen; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben und Frauen nach der Menopause müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig zu gelten

  • Akzeptable Empfängnisverhütung

    • Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr (mindestens ein vollständiger Menstruationszyklus)
    • Vasektomierte männliche Probanden oder vasektomierte Partner weiblicher Probanden
    • Doppelbarriere-Methode (Kondome, Verhütungsschwamm, Diaphragma oder Vaginalring mit Spermizidgelees oder -creme)
    • Darüber hinaus müssen männliche Probanden (einschließlich solcher, die einer Vasektomie unterzogen wurden), deren Partner schwanger sind oder schwanger sein könnten, der Verwendung von Kondomen für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach Abschluss der Therapie zustimmen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung wegen komorbider Erkrankungen oder einer Komplikation einer Krankheit oder Therapie ins Krankenhaus eingeliefert werden, die vom Hauptprüfer als instabil oder unvollständig behandelt erachtet wird
• Patienten mit einer psychiatrischen oder sozialen Erkrankung, die dazu führt, dass es unwahrscheinlich ist, dass sie sich an den Studienplan halten und zu den primären Zielen beitragen
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Bei der Versuchsperson ist eine Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) bekannt; das Subjekt hat unbehandelte Hirn- oder Meningealmetastasen; CT-Scans sind nicht erforderlich, um Hirn- oder Hirnhautmetastasen auszuschließen, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine Erkrankung des Zentralnervensystems; Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen, die mindestens 4 Wochen nach der Therapie radiologisch oder klinisch stabil sind und keine Anzeichen von Kavitation oder Blutung in der/den Hirnläsion(en) aufweisen, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie asymptomatisch sind und keine Kortikosteroide benötigen (muss vorhanden sein). Absetzen von Steroiden mindestens 1 Woche vor der Verabreichung des Studienmedikaments)
• Der Proband hatte innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 1 eine größere Operation
• Der Proband hat zu Studienbeginn eine Proteinurie, definiert durch die Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE Version [v] 4.0) des National Cancer Institute, Grad > 1, gemessen mit einem Urinmessstab (2+ oder höher) und bestätigt durch eine 24-Stunden-Urinsammlung ( >= 1 g/24 Std.); Die Probanden können erneut untersucht werden, wenn sich zeigt, dass die Proteinurie mit oder ohne Intervention kontrolliert werden kann
• Der Proband nimmt ein orales Antikoagulans ein

• Geschichte von:

  • Symptomatische Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen (Personen mit stabilem Vorhofflimmern sind nicht ausgeschlossen)
  • Nebennieren-Insuffizienz
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, orale Tabletten normal zu schlucken oder aufzunehmen
• Der Proband nimmt Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A)-Inhibitoren innerhalb von 3 Tagen oder Induktoren innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein; Alle Fragen oder Erläuterungen zu diesen Feststellungen sollten dem Hauptermittler (PI) zur Kenntnis gebracht werden. Der PI wird die endgültige Entscheidung darüber treffen, wann es sicher ist, mit der Therapie mit ABT-348 (Ilorasertib) zu beginnen, wenn das Ausmaß oder die Relevanz möglicher CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren im Protokollanhang unklar ist