Ilorasertib v léčbě pacientů s pokročilým nebo metastatickým solidním karcinomem s deficitem CDKN2A, který nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Způsobilost a souhlas s protokolem zkušebního registru Institutional Review Board (IRB) 13-0002
• Subjekty musí mít histologicky potvrzenou solidní malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná
• Pacient by měl dostat všechny zavedené terapie, kde je pro pacienta dostupný jasný, lepší dostupný režim a pacient by měl vykazovat progresivní onemocnění při nebo po dokončení posledního léčebného režimu
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 2 cm pomocí konvenčních technik nebo jako >= 1 cm pomocí spirálního CT skenu
• Pacienti musí mít předchozí snímky CT k dispozici, aby je vyšetřovatelé mohli shromáždit
• Pacienti musí mít k dispozici molekulární profilování nádoru z laboratoří certifikovaných CLIA (Clinical Laboratory Improvement Accessories) nebo mít k dispozici archivovanou tkáň, která má být odeslána do takové laboratoře v rámci tohoto vyšetřování.
• Molekulární testování v laboratoři s certifikací CLIA musí prokázat deleci zahrnující lokus CDKN2A nebo mutaci v lokusu, která může být z nejlepších dostupných důkazů považována za pravděpodobně způsobující inaktivaci genu nebo proteinu kódovaného CDKN2A; jsou přijatelné metody sekvenování nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH)/chromogenní in situ hybridizace (CISH); vyšetřovatelé zváží analýzy provedené podle podobných standardů, jaké používá Foundation Medicine (pravděpodobně nejběžnější zdroj molekulárních diagnostických dat pro pacienty v této studii)
• Od jakékoli předchozí protinádorové terapie včetně chemoterapie, radiační terapie nebo jakékoli jiné protinádorové léčby musí uplynout alespoň 3 týdny.
• Hodnota sérového kreatininu < 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) a buď odhadovaná hodnota clearance kreatininu > 50 ml/min, jak je stanoveno podle Epidemiologie chronického onemocnění ledvin (CKD EPI) nebo MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) vzorce nebo hodnota clearance kreatininu > 50 ml/min na základě 24hodinového sběru moči
• Subjekt má adekvátní funkci jater, jak bylo prokázáno sérovým bilirubinem < 2 x ULN a aspartátaminotransferázou (AST) a alaninaminotransferázou (ALT) = < 2,5 x ULN. U subjektů s metastázami v játrech je adekvátní jaterní funkce prokázána sérovým bilirubinem = < 2 x ULN a AST/ALT = < 5,0 x ULN
• Subjekt má adekvátní kostní dřeň, jak bylo prokázáno absolutním počtem neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 (1,5 x 10^9/l); krevní destičky >= 100 000/mm^2 (100 x 10^9/l); hemoglobin >= 9,0 g/dl (1,4 mmol/l)
• Subjekt má QTc interval < 500 ms na základním elektrokardiogramu
• Subjekt má krevní tlak kontrolovaný na < 150 mmHg systolický a < 95 mmHg diastolický při screeningu
• Subjekt má zdokumentovanou ejekční frakci levé komory > 50 %

• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (jedna z níže uvedených níže) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a až 3 měsíce po ukončení terapie; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby a ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět

  • Přijatelná antikoncepce

    • Úplná abstinence od pohlavního styku (minimálně jeden úplný menstruační cyklus)
    • Vasektomovaní muži nebo vazektomovaní partneři žen
    • Dvoubariérová metoda (kondomy, antikoncepční houba, bránice nebo vaginální kroužek se spermicidním želé nebo krémem)
    • Kromě toho muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii), jejichž partnerky jsou těhotné nebo mohou být těhotné, musí souhlasit s používáním kondomů po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1
• Pacienti musí být schopni poskytnout písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s hospitalizací do 4 týdnů od data zahájení léčby pro komorbidní stavy nebo jakoukoli komplikaci onemocnění nebo terapii, kterou hlavní zkoušející považuje za nestabilní nebo neúplně léčenou
• Pacienti s jakýmkoli psychiatrickým nebo sociálním stavem, který je vede k tomu, že je nepravděpodobné, že budou dodržovat plán studie a přispívat k primárním cílům
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, jsou z této studie vyloučeny
• Subjekt má známé aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS); subjekt má neléčené mozkové nebo meningeální metastázy; CT vyšetření není nutné k vyloučení mozkových nebo meningeálních metastáz, pokud neexistuje klinické podezření na onemocnění centrálního nervového systému; subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které jsou rentgenově nebo klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů po terapii a nemají známky kavitace nebo krvácení v mozkové lézi (lézích), jsou způsobilé za předpokladu, že jsou asymptomatičtí a nepotřebují kortikosteroidy (musí mít vysazení steroidů alespoň 1 týden před podáním studovaného léku)
• Subjekt měl velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. dnem studie
• Subjekt má proteinurii definovanou obecnými terminologickými kritérii pro nežádoucí příhody Národního institutu pro rakovinu (NCI CTCAE verze [v] 4.0) stupeň > 1 na začátku, jak bylo změřeno močovou měrkou (2+ nebo vyšší) a potvrzeno 24hodinovým sběrem moči ( >= 1 g/24 hodin); subjekty mohou být znovu vyšetřeny, pokud se prokáže, že proteinurie je kontrolována intervencí nebo bez ní
• Subjekt užívá jakýkoli perorální antikoagulant

• Historie:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris nebo srdeční arytmie (nevylučují se jedinci se stabilní fibrilací síní)
  • Nedostatek adrenalinu
• Subjekt není schopen normálně polykat nebo absorbovat perorální tablety
• Subjekt užívá inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) během 3 dnů nebo induktory během 7 dnů před podáním studovaného léku; na jakékoli otázky nebo objasnění těchto stanovení by měl být upozorněn hlavní zkoušející (PI); PI učiní konečné rozhodnutí o tom, kdy je bezpečné zahájit léčbu ABT-348 (ilorasertib) za okolností, kdy velikost nebo význam možných inhibitorů/induktorů CYP3A4 není jasný v dodatku protokolu