Ilorasertib nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici carenti di CDKN2A che non possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Idoneo e consenso al protocollo di sperimentazione del registro 13-0002 dell'Institutional Review Board (IRB).
• I soggetti devono avere una neoplasia solida istologicamente confermata che sia metastatica o non resecabile
• Il paziente deve aver ricevuto tutte le terapie stabilite in cui è disponibile un regime disponibile chiaro e superiore per il paziente e il paziente deve aver dimostrato una malattia progressiva al completamento o dal completamento dell'ultimo regime di trattamento
• I pazienti devono avere una malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 2 cm con tecniche convenzionali o come >= 1 cm con scansione TC spirale
• I pazienti devono disporre di precedenti immagini di scansione TC disponibili per la raccolta da parte degli investigatori
• I pazienti devono disporre di un profilo molecolare del tumore disponibile da laboratori certificati CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o disporre di tessuto archiviato disponibile da inviare a tale laboratorio nel contesto di questa indagine
• I test molecolari in un laboratorio certificato CLIA devono aver dimostrato una delezione che coinvolge il locus CDKN2A o una mutazione all'interno del locus che può essere ritenuta dalle migliori prove disponibili come probabile causa dell'inattivazione di un gene all'interno o di una proteina codificata da CDKN2A; metodi di sequenziamento o ibridazione in situ fluorescente (FISH)/ibridazione cromogenica in situ (CISH) sono accettabili; i ricercatori prenderanno in considerazione le analisi eseguite secondo standard simili a quelli applicati dalla Foundation Medicine (probabilmente la fonte più comune di dati diagnostici molecolari per i pazienti in questo studio)
• Devono essere trascorse almeno 3 settimane da qualsiasi precedente terapia antitumorale inclusa la chemioterapia, la radioterapia o qualsiasi altro trattamento antitumorale
• Valore della creatinina sierica < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e valore stimato della clearance della creatinina > 50 mL/min come determinato dall'epidemiologia della malattia renale cronica (CKD EPI) o MDRD (Modifica della dieta nella malattia renale) formule o un valore di clearance della creatinina > 50 ml/min basato su una raccolta di urine delle 24 ore
• Il soggetto ha una funzionalità epatica adeguata come dimostrato dalla bilirubina sierica < 2 x ULN e da Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x ULN. Per i soggetti con metastasi epatiche, un'adeguata funzionalità epatica è dimostrata da bilirubina sierica =< 2 x ULN e AST/ALT =< 5,0 x ULN
• Il soggetto ha un midollo osseo adeguato come dimostrato dalla conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3 (1,5 x 10^9/L); piastrine >= 100.000/mm^2 (100 x 10^9/L); emoglobina >= 9,0 g/dL (1,4 mmol/L)
• Il soggetto ha un intervallo QTc <500 msec sull'elettrocardiogramma basale
• Il soggetto ha la pressione arteriosa controllata a <150 mmHg sistolica e <95 mmHg diastolica allo screening
• Il soggetto ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra documentata > 50%

• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un contraccettivo adeguato (uno dei seguenti elencati di seguito) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 3 mesi dopo il completamento della terapia; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e le donne in post-menopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili

  • Contraccezione accettabile

    • Astinenza totale dai rapporti sessuali (minimo un ciclo mestruale completo)
    • Soggetti maschi vasectomizzati o partner vasectomizzati di soggetti femmine
    • Metodo a doppia barriera (preservativi, spugna contraccettiva, diaframma o anello vaginale con gelatine o creme spermicide)
    • Inoltre, i soggetti di sesso maschile (compresi quelli sottoposti a vasectomizzazione) le cui partner sono incinte o potrebbero esserlo devono accettare di utilizzare il preservativo per la durata dello studio e per 3 mesi dopo il completamento della terapia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1
• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti con ricovero entro 4 settimane dalla data di inizio del trattamento per condizioni di comorbilità o qualsiasi complicazione della malattia o della terapia ritenuta instabile o trattata in modo incompleto dal ricercatore principale
• Pazienti con qualsiasi condizione psichiatrica o sociale che li renda improbabili ad aderire al programma di studio e contribuire agli obiettivi primari
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio
• Il soggetto ha un coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale (SNC); il soggetto presenta metastasi cerebrali o meningee non trattate; Le scansioni TC non sono necessarie per escludere metastasi cerebrali o meningee a meno che non vi sia un sospetto clinico di malattia del sistema nervoso centrale; i soggetti con metastasi cerebrali trattate che sono radiograficamente o clinicamente stabili per almeno 4 settimane dopo la terapia e non hanno evidenza di cavitazione o emorragia nelle lesioni cerebrali sono ammissibili, a condizione che siano asintomatici e non necessitino di corticosteroidi (devono avere steroidi sospesi almeno 1 settimana prima della somministrazione del farmaco in studio)
• Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante nei 28 giorni precedenti il ​​giorno 1 dello studio
• Il soggetto presenta proteinuria definita dai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI CTCAE versione [v] 4.0) di grado > 1 al basale, misurata con un dipstick delle urine (2+ o superiore) e confermata da una raccolta delle urine delle 24 ore ( >= 1 g/24 ore); i soggetti possono essere riesaminati se si dimostra che la proteinuria è controllata con o senza intervento
• Il soggetto sta assumendo qualsiasi anticoagulante orale

• Storia di:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile o aritmia cardiaca (non sono esclusi i soggetti con fibrillazione atriale stabile)
  • Insufficienza surrenalica
• Il soggetto non è in grado di deglutire o assorbire normalmente le compresse orali
• - Il soggetto assume inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) entro 3 giorni o induttori entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio; qualsiasi domanda o chiarimento di queste determinazioni dovrebbe essere portato all'attenzione del ricercatore principale (PI); il PI prenderà la decisione finale su quando è sicuro iniziare la terapia con ABT-348 (ilorasertib) in circostanze in cui l'entità o la rilevanza di possibili inibitori/induttori del CYP3A4 non è chiara nell'appendice del protocollo