Prévention de la neutropénie fébrile par les symbiotiques chez les patients atteints d'un cancer pédiatrique (FENSY)

La neutropénie fébrile (FN) est une complication majeure chez les patients cancéreux subissant une chimiothérapie intensive. La flore endogène est considérée comme l'une des principales sources d'infections chez les patients neutropéniques. La première étape du processus d'infection est la colonisation de l'intestin par des bactéries pathogènes avec leur translocation ultérieure à travers la muqueuse intestinale et leur dissémination systémique.

Les altérations de la flore intestinale sont dues à la chimiothérapie et également à l'utilisation d'antibiotiques à large spectre, qui suppriment la croissance anaérobie de la flore intestinale normale, entraînant une détérioration de la résistance à la colonisation. L'inhibition compétitive de la colonisation de la muqueuse intestinale par des micro-organismes pathogènes à l'aide de symbiotiques pourrait représenter l'une des options potentielles pour la prévention de la neutropénie fébrile chez les patients cancéreux. Par rapport à la décontamination intestinale sélective existante avec des quinolones et/ou du triméthoprime-sulfaméthoxazole, les chercheurs peuvent également s'attendre à une réduction de l'incidence des infections fongiques et à Gram positif en raison de modifications de la microflore intestinale. D'après les résultats d'études animales, les probiotiques pourraient probablement également entraîner une réduction de la durée de la neutropénie et renforcer l'immunité.

Les symbiotiques représentent la combinaison de deux composants : les probiotiques et les prébiotiques. Les probiotiques sont des micro-organismes vivants qui, sous forme de médicaments ou de compléments alimentaires administrés à une dose suffisante, aident à maintenir l'équilibre microbien bénéfique pour la santé dans le tube digestif d'un hôte humain ou autre. Les prébiotiques sont des ingrédients alimentaires non digestibles pour nos enzymes digestives, mais peuvent être fermentés par des bactéries dans notre intestin et ainsi stimuler sélectivement la croissance ou l'activité de souches bactériennes saccharolytiques spécifiques.

Les bactéries lactiques sont actuellement largement utilisées dans la prévention et le traitement de certaines maladies infectieuses. Ils stimulent le système immunitaire, entrent en compétition pour le substrat avec des bactéries pathogènes, produisent des bactériocines, inhibent de manière compétitive les sites d'adhésion bactérienne, augmentent la résistance transépithéliale et lient certains mutagènes.

Les preuves actuelles à l'appui de l'utilisation des probiotiques en tant que traitement adjuvant au traitement anticancéreux sont limitées, en particulier chez les patients cancéreux traités par chimiothérapie. Certains des rapports soutiennent leurs effets bénéfiques sur certains aspects de la toxicité liés à la chimiothérapie et à la radiothérapie ; cependant, de grands essais cliniques correctement conçus sont nécessaires pour évaluer leur position réelle dans le cadre du traitement anticancéreux.

Onze études portant sur des patients atteints de cancer ont été incluses dans la méta-analyse pour évaluer l'efficacité des probiotiques. Les résultats montrent que les probiotiques peuvent réduire la gravité et la fréquence de la diarrhée chez les patients atteints de cancer et peuvent réduire le besoin de médicaments antidiarrhéiques, mais d'autres études sont encore nécessaires pour évaluer l'effet réel. L'importance des probiotiques dans le traitement de la diarrhée aiguë est étayée par une méta-analyse de 34 études randomisées contrôlées par placebo, qui ont montré une réduction significative de l'incidence de la diarrhée avec un meilleur effet, en particulier dans le groupe pédiatrique. La plupart de ces études ont été réalisées avec la souche probiotique Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). La durée de la diarrhée à rotavirus chez les enfants et de la diarrhée chez les patients séropositifs immunodéprimés a été considérablement raccourcie après l'administration de certaines souches de Lactobacilli resp. Saccharomyces boulardii.

Les enquêteurs ne peuvent trouver que des rapports anecdotiques sur l'utilisation de probiotiques chez les patients atteints de neutropénie. Dans des modèles expérimentaux avec des souris traitées au cyclophosphamide, un traitement préventif avec des lactobacilles immunomodulateurs a été utilisé avec succès pour protéger contre la myélosuppression et l'immunosuppression. Les lactobacilles ont pu induire une récupération précoce des neutrophiles dans le sang, améliorer le recrutement des cellules phagocytaires vers les sites infectieux et augmenter la résistance contre le pathogène opportuniste C. albicans. Dans une autre étude similaire, l'administration d'une souche inactivée par la chaleur d'Enterococcus faecalis a raccourci la durée de la neutropénie induite par le cyclophosphamide et accéléré la restitution du nombre de neutrophiles. La caractéristique importante des bactéries lactiques est leur capacité à produire des acides gras à chaîne courte, qui est un métabolite important pour les colonocytes et de cette façon, ils peuvent participer à la restitution plus rapide de la muqueuse après la chimiothérapie.

Les probiotiques entrent dans la catégorie des organismes classés comme "généralement considérés comme sûrs". Les problèmes de sécurité liés à l'administration de probiotiques chez les patients cancéreux sont principalement liés au risque d'infection causée par des bactéries probiotiques et au transfert de la résistance aux antibiotiques.

De nombreuses souches de probiotiques sont naturellement résistantes aux antibiotiques, mais la majorité de cette résistance est intrinsèque (codée par les chromosomes) et donc non transmissible. Cela pourrait être un danger, lorsque les probiotiques deviennent des agents infectieux, par contre les souches probiotiques intrinsèquement résistantes aux antibiotiques peuvent bénéficier aux patients, dont la microflore intestinale normale est devenue fortement réduite ou déséquilibrée en raison de l'administration de divers agents antimicrobiens. Pour certaines souches (par ex. LGG) le statut sans plasmide a été prouvé, mais en même temps, il a été démontré que certaines souches peuvent porter des gènes de résistance aux antibiotiques codés par un plasmide potentiellement transmissibles, ce qui pourrait conduire à la formation de nouveaux agents pathogènes résistants aux antibiotiques. Par conséquent, l'une des principales exigences pour les souches probiotiques est qu'elles ne doivent pas porter de gènes de résistance aux antibiotiques transmissibles.

Malgré le fait que l'incidence des infections causées par les bactéries lactiques est extrêmement faible, il existe un certain risque qu'elles puissent devenir pathogènes. Dans les rapports de cas, les probiotiques sont mentionnés comme provoquant des infections locales telles que les infections pulmonaires, les infections du tube digestif, les infections des voies urinaires et la méningite. Bien que les bactériémies à lactobacilles signalées soient très inhabituelles et rares dans la population pédiatrique. Ils ont naturellement été plus souvent observés chez les patients immunodéprimés, comme chez les patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou chez les patients atteints du SIDA, ce qui démontre également la faible virulence de ces souches. De plus, les isolats cliniques de L. rhamnosus capturés dans ces cas présentaient des différences phénotypiques significatives dans une ou plusieurs propriétés associées à la virulence par rapport à ceux qui sont utilisés comme souches probiotiques. Les préoccupations d'infection iatrogène sont l'une des principales raisons de l'expérience limitée avec l'administration de probiotiques chez les patients granulocytopéniques. De plus, en raison de la chimiothérapie, il s'agit non seulement d'une neutropénie mais aussi d'une affection locale de la muqueuse intestinale et donc hypothétiquement de la possibilité d'une translocation bactérienne. Ce phénomène est causé par une barrière intestinale défaillante, une immunosuppression mais aussi une prématurité intestinale. Il a été décrit comme le passage de bactéries indigènes viables du tractus gastro-intestinal vers des sites extra-intestinaux et peut entraîner le transfert de bactéries vers d'autres organes, provoquant ainsi potentiellement une bactériémie, une septicémie et une défaillance multiviscérale. Cependant, des preuves provenant d'études sur des modèles animaux suggèrent qu'il y a en fait une réduction de la translocation d'autres bactéries lorsque des probiotiques sont administrés, par opposition à la transmigration de bactéries probiotiques dans la circulation sanguine.

Les préoccupations concernant la bactériémie/fongémie ou la croissance des hémocultures sont importantes chez les patients cancéreux, mais ce risque doit être pris en compte parallèlement à tout avantage potentiel. Une revue systématique comprenant 17 études avec des patients atteints de cancer n'a identifié que cinq rapports de cas sur les 756 cas décrits consommant des probiotiques. De plus, de tels cas ont également été notés chez des patients dont on ne savait pas qu'ils consommaient des probiotiques. De plus, il n'existe aucune preuve provenant d'études basées sur la population d'un risque accru de bactériémie ou d'endocardite due aux probiotiques et leur incidence est restée extrêmement faible malgré l'utilisation généralisée actuelle des probiotiques. Même les résultats de quelques petites études dans des groupes de patients immunodéprimés spécifiques (par exemple, des patients infectés par le VIH) confirment l'innocuité de souches probiotiques particulières.

L'une des revues systématiques les plus récentes a identifié 11 977 publications, dont 622 études (incluant 24 615 participants utilisant un probiotique) ont été incluses dans la revue. Sur la base des événements indésirables signalés, les essais contrôlés randomisés n'ont montré aucune augmentation statistiquement significative du risque relatif du nombre total d'événements indésirables survenus (risque relatif (RR) = 1,00 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,93, 1,07, p = 0,999) ; gastro-intestinal; infections; ou d'autres événements indésirables, y compris des événements indésirables graves (RR = 1,06 ; IC à 95 % : 0,97, 1,16 ; p = 0,201), associés à l'utilisation de probiotiques à court terme par rapport aux participants du groupe témoin ; les effets à long terme sont largement inconnus. Des études de cas suggèrent que les participants dont la santé est compromise sont plus susceptibles de subir des effets indésirables associés aux probiotiques. Cependant, les essais contrôlés randomisés (ECR) chez les participants à risque moyen et gravement malades n'ont pas signalé de risque statistiquement significativement accru d'événements indésirables par rapport aux participants du groupe témoin. En conclusion, les auteurs de cette analyse déclarent que les preuves disponibles dans les ECR n'indiquent pas un risque accru ; cependant, les événements indésirables rares sont difficiles à évaluer. Cependant, malgré le nombre important de publications, la littérature actuelle n'est pas bien équipée pour répondre avec confiance aux questions sur la sécurité des interventions probiotiques, en particulier dans le groupe de patients gravement malades. Néanmoins, dans un groupe spécifique de probiotiques, comme les lactobacilles et les bifidobactéries, certains auteurs rapportent que les preuves actuelles suggèrent que le risque d'infection par ces groupes de probiotiques est similaire à celui d'infection par des souches commensales et que la consommation de ces produits présente un risque négligeable pour les consommateurs. , y compris les hôtes immunodéprimés. De plus, ce risque potentiel doit toujours être considéré parallèlement à tout avantage potentiel. Malgré des données limitées, il semble que les bactéries probiotiques en tant que micro-organismes vivants pourraient être administrées en toute sécurité même en cas de neutropénie. Les recherches futures devraient se concentrer sur la sélection des souches probiotiques les plus efficaces et les plus sûres et leurs combinaisons, et/ou l'administration de probiotiques avec des prébiotiques pour augmenter leur succès dans le maintien de la résistance à la colonisation et dans la prévention des effets indésirables du traitement anticancéreux.

Dans une étude comparable de phase I, une souche probiotique a été appliquée à 11 patients atteints de cancer pour évaluer leurs avantages et leur innocuité. Par la suite, 14 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë traités par chimiothérapie ont été inclus en phase II. Aucun des épisodes fébriles rapportés n'a été induit par une souche probiotique et aucun événement indésirable grave n'a été enregistré. Malgré un nombre limité de patients, il s'agissait de la première preuve directe de l'innocuité des probiotiques chez les patients recevant une chimiothérapie.

L'une des causes de l'échec de l'efficacité des probiotiques dans la prévention de la neutropénie fébrile peut être la présence d'autres entrées d'infection telles que les cathéters veineux centraux. De plus, l'efficacité de la colonisation, les dommages aux muqueuses dus à la dose de chimiothérapie et à la souche probiotique spécifique peuvent en être les causes. Une autre raison peut être l'incapacité d'une souche probiotique à compenser tous les changements de la microflore intestinale induits par la chimiothérapie. Une façon de résoudre ce problème peut être l'utilisation d'une combinaison de plusieurs souches probiotiques. Une sélection appropriée des souches est nécessaire, car elles ne doivent pas se comporter de manière antagoniste les unes par rapport aux autres. Une autre option consiste à utiliser une combinaison de prébiotiques avec des probiotiques. Cela peut conduire non seulement à l'accélération de la colonisation intestinale par les probiotiques, mais également à la stimulation de la croissance de la flore endogène, ce qui peut améliorer la résistance à la colonisation à un autre niveau.