小児がん患者におけるシンバイオティクスによる発熱性好中球減少症の予防 (FENSY)

発熱性好中球減少症 (FN) は、集中的な化学療法を受けているがん患者の主要な合併症です。 内因性フローラは、好中球減少症患者における感染の主な原因の 1 つと考えられています。 感染プロセスの最初のステップは、病原性細菌による腸のコロニー形成であり、その後、腸粘膜を介してそれらが移動し、全身に伝播します。

腸内細菌叢の変化は、化学療法や、正常な腸内細菌叢の嫌気性増殖を抑制し、コロニー形成耐性の損傷につながる広域抗生物質の使用によっても起こります。 シンバイオティクスを使用した病原性微生物による腸粘膜コロニー形成の競合的阻害は、がん患者の発熱性好中球減少症を予防するための潜在的な選択肢の1つになる可能性があります。 キノロンおよび/またはトリメトプリム-スルファメトキサゾールによる既存の選択的腸除染と比較して、研究者は腸内細菌叢の変化による真菌およびグラム陽性感染の発生率の減少も期待できます。 動物実験の結果に基づいて、プロバイオティクスはおそらく好中球減少症の期間の短縮と免疫力の向上にもつながる可能性があります.

シンバイオティクスは、プロバイオティクスとプレバイオティクスの 2 つのコンポーネントの組み合わせを表します。 プロバイオティクスは生きた微生物であり、十分な用量で投与される薬物または栄養補助食品の形で、人間または他の宿主の消化管で健康に有益な微生物バランスを維持するのに役立ちます. プレバイオティクスは、私たちの消化酵素には消化されない食品成分ですが、腸内の細菌によって発酵され、特定の糖分解細菌株の成長または活動を選択的に刺激します.

乳酸菌は現在、特定の感染症の予防と治療に広く使用されています。 それらは免疫系を刺激し、病原性細菌と基質をめぐって競合し、バクテリオシンを生成し、細菌の付着部位を競合的に阻害し、経上皮抵抗を増加させ、いくつかの変異原を結合します。

抗がん治療の補助療法としてのプロバイオティクスの使用を支持する現在の証拠は限られており、特に化学療法を受けているがん患者では顕著です。 一部の報告は、化学療法および放射線療法に関連する毒性の特定の側面に対する有益な効果を支持しています。ただし、抗がん治療の一部としての実際の位置を評価するには、適切に設計された大規模な臨床試験が必要です。

プロバイオティクスの有効性を評価するために、がん患者を対象とした 11 件の研究がメタアナリシスに含まれました。 結果は、プロバイオティクスが癌患者の下痢の重症度と頻度を軽減し、下痢止め薬の必要性を軽減する可能性があることを示していますが、真の効果を評価するにはさらに多くの研究が必要です. 急性下痢の治療におけるプロバイオティクスの重要性は、34 の無作為化プラセボ対照研究のメタアナリシスによって裏付けられており、特に小児科グループにおいて、下痢の発生率が大幅に減少し、より効果的であることが示されています。 これらの研究のほとんどは、プロバイオティクス菌株ラクトバチルス・ラムノサス GG (LGG) を使用して実施されました。 子供のロタウイルス下痢症および免疫不全の HIV 陽性患者の下痢症の持続期間は、乳酸桿菌の特定の菌株の投与後に大幅に短縮されました。 サッカロミセス・ブラウディ。

研究者は、好中球減少症の患者におけるプロバイオティクスの使用に関する事例報告のみを見つけることができます. シクロホスファミドで処理したマウスの実験モデルでは、免疫調節性乳酸菌による予防的治療を使用して、骨髄抑制および免疫抑制から保護することに成功しました。 乳酸桿菌は、血液中の好中球の早期回復を誘導し、感染部位への食細胞動員を改善し、日和見病原体 C. albicans に対する耐性を高めることができました。 別の同様の研究では、Enterococcus faecalis の熱不活化株の投与により、シクロホスファミド誘発性好中球減少症の期間が短縮され、好中球数の回復が加速されました。 乳酸菌の重要な特徴は、結腸細胞にとって重要な代謝産物である短鎖の脂肪酸を生成する能力であり、このようにして、化学療法後の粘膜のより速い回復に関与する可能性があります.

プロバイオティクスは、「一般に安全と見なされる」生物に分類されます。 がん患者へのプロバイオティクス投与に関する安全性の懸念は、主にプロバイオティクス細菌による感染のリスクと抗生物質耐性の伝達に関連しています。

多くのプロバイオティクス株は抗生物質に対して自然に耐性がありますが、この耐性の大部分は固有のもの (染色体にコードされている) であるため、伝染しません。 プロバイオティクスが感染性病原体になると、これは危険になる可能性がありますが、一方で、本質的に抗生物質耐性を持つプロバイオティクス株は、さまざまな抗菌剤の投与により正常な腸内細菌叢が大幅に減少または不均衡になった患者に利益をもたらす可能性があります. 一部の菌株（例： LGG) プラスミドを含まない状態が証明されましたが、同時に、一部の菌株は潜在的に伝染性のプラスミドにコードされた抗生物質耐性遺伝子を保有している可能性があり、それが新しい抗生物質耐性病原体の形成につながる可能性があることが示されました。 したがって、プロバイオティクス株の重要な要件の 1 つは、伝染性の抗生物質耐性遺伝子を保有してはならないということです。

乳酸菌による感染症の発生率は非常に低いという事実にもかかわらず、それらが病原体になる可能性があるという特定のリスクが存在します. ケースレポートでは、プロバイオティクスが胸部感染症、消化管感染症、尿路感染症、髄膜炎などの局所感染症を引き起こすと言及されています. 報告されている乳酸桿菌菌血症は非常にまれであり、小児集団ではまれです. それらは当然、骨髄移植患者やエイズ患者などの免疫不全患者でより頻繁に観察され、これらの株の病原性が低いことも示しています。 さらに、これらのケースで捕獲された L. rhamnosus の臨床分離株は、プロバイオティクス株として使用されるものと比較して、病原性に関連する 1 つ以上の特性においていくつかの有意な表現型の違いがありました。 医原性感染症の懸念は、顆粒球減少症患者へのプロバイオティクスの投与経験が限られている主な理由の 1 つです。 さらに、化学療法により、好中球減少症だけでなく、腸粘膜の局所的な影響も生じるため、仮説的に細菌の転座の可能性が生じます。 この現象は、腸バリアの欠陥、免疫抑制、および腸の未成熟によって引き起こされます。 これは、消化管から腸外部位への生存可能な常在菌の通過として説明されており、細菌が他の臓器に移動する可能性があり、それによって菌血症、敗血症、および多臓器不全を引き起こす可能性があります. しかし、動物モデル研究からの証拠は、プロバイオティクス細菌の血流への移行とは対照的に、プロバイオティクスが与えられたときに実際に他の細菌の移行が減少することを示唆しています.

菌血症/菌血症または血液培養の増殖に関する懸念は、がん患者にとって重大ですが、このリスクは、潜在的な利点と併せて考慮する必要があります。 がん患者を対象とした 17 件の研究を含むシステマティック レビューでは、プロバイオティクスの摂取について記述された 756 件の症例報告のうち、そのような症例報告は 5 件のみでした。 さらに、そのような症例は、プロバイオティクスを摂取しているとは知られていない患者にも見られました. さらに、人口ベースの研究から、プロバイオティクスによる菌血症または心内膜炎のリスク増加の証拠はなく、現在のプロバイオティクスの広範な使用にもかかわらず、それらの発生率は依然として非常に低いままでした. 特定の免疫不全患者（例えば、HIV感染患者）のグループにおけるいくつかの小規模な研究の結果でさえ、特定のプロバイオティック菌株の安全性を支持しています.

最新のシステマティック レビューの 1 つは 11,977 の出版物を特定し、そのうち 622 の研究 (プロバイオティクスを使用している 24,615 人の参加者を含む) がレビューに含まれていました。 報告された有害事象に基づいて、無作為化対照試験では、経験した有害事象の全数の相対リスクが統計的に有意に増加していないことが示されました (相対リスク (RR) = 1.00; 95% 信頼区間 (CI): 0.93、1.07、p = 0.999)。 ;胃腸;感染;対照群の参加者と比較して、短期間のプロバイオティクスの使用に関連する重篤な有害事象 (RR = 1.06; 95% CI: 0.97, 1.16; p = 0.201) を含むその他の有害事象;長期的な影響はほとんど知られていません。 ケーススタディは、健康状態が悪化した参加者がプロバイオティクスに関連する有害事象を経験する可能性が最も高いことを示唆しています. しかし、中リスクおよび重症の参加者を対象とした無作為化対照試験（RCT）では、対照群の参加者と比較して有害事象のリスクが統計的に有意に増加したことは報告されていません。 結論として、この分析の著者は、RCT で得られた証拠はリスクの増加を示していないと述べています。ただし、まれな有害事象は評価が困難です。 しかし、かなりの数の出版物があるにもかかわらず、現在の文献は、特に重病患者のグループにおいて、プロバイオティクス介入の安全性に関する質問に自信を持って答えるには十分ではありません. それにもかかわらず、乳酸桿菌やビフィズス菌などの特定のプロバイオティクス群では、これらのプロバイオティクス群による感染のリスクは共生菌株による感染のリスクと同様であり、そのような製品の消費が消費者に与えるリスクはごくわずかであるにもかかわらず、現在の証拠が示唆していると報告する著者もいます。 、免疫無防備状態のホストを含​​みます。 さらに、この潜在的なリスクは、潜在的な利益とともに常に考慮する必要があります。 限られたデータにもかかわらず、生きた微生物としてのプロバイオティクス細菌は、好中球減少症の状況でも安全に投与できるようです. 今後の研究は、最も効果的で安全なプロバイオティクス株とその組み合わせの選択、および/またはプロバイオティクスとプレバイオティクスの投与に焦点を当てて、コロニー形成抵抗性を維持し、抗がん治療の有害事象を予防することに成功する必要があります.

比較研究フェーズ I では、11 人のがん患者にプロバイオティクス菌株を適用して、その利点と安全性を評価しました。 その後、化学療法で治療された急性骨髄性白血病患者14人がフェーズIIに登録されました。 報告された発熱エピソードはいずれもプロバイオティクス株によって誘発されず、重篤な有害事象は記録されませんでした. 限られた患者数にもかかわらず、これは化学療法を受けている患者におけるプロバイオティクスの安全性の最初の直接的な証拠でした.

発熱性好中球減少症の予防におけるプロバイオティクスの有効性が失敗した原因の 1 つは、中心静脈カテーテルなどの他の感染経路の存在である可能性があります。 また、コロニー形成の効率、化学療法の投与による粘膜損傷、および特定のプロバイオティクス株が原因である可能性があります. 別の理由は、化学療法によって誘発された腸内細菌叢のすべての変化を補うことができない 1 つのプロバイオティクス株である可能性があります。 この問題を解決する 1 つの方法は、複数のプロバイオティクス菌株を組み合わせて使用​​することです。 菌株は互いに拮抗的に振舞ってはならないため、菌株の適切な選択が必要です。 他のオプションは、プレバイオティクスとプロバイオティクスの組み合わせを使用することです. これは、プロバイオティクスによる腸内コロニー形成の促進だけでなく、別のレベルでコロニー形成抵抗性を高める可能性のある内因性フローラの成長の刺激にもつながる可能性があります。